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生物化學生態(tài)學應用領域首個關鍵性深入研究開發(fā)計劃結題 注資2億捐款160項

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2021-07-17  來源:儀器網  作者:Mr liao  瀏覽次數:29
核心提示:12月6日,國家自然科學基金委員會(以下簡稱基金委)審議批準同意“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”重大研究計劃(以下簡稱該計劃)結束。該計劃是基金委在“十一五”期間啟動的第一批重大研究計劃,也是基金委啟動的化學生物學領域的第一個重

  12月6日,國家自然科學基金委員會(以下簡稱基金委)審議批準同意“基于化學小分子探針的信號轉導過程研究”重大研究計劃(以下簡稱該計劃)結束。該計劃是基金委在“十一五”期間啟動的第一批重大研究計劃,也是基金委啟動的化學生物學領域的第一個重大研究計劃。自2007年2月啟動以來,共資助項目160項,其中培育項目132項,重點項目14項,集成項目9項,戰(zhàn)略研究項目5項,資助費用2億元,全部資助項目已于2015年底結題。

  信號轉導是生命的最基本活動,是本世紀的研究前沿與熱點領域。開展基于分子探針的信號轉導過程研究,一方面可以更深刻地認識生命的本質和規(guī)律,另一方面可以為精準調控和利用這些過程提供物質(探針分子和藥物)和技術(檢測和診斷方法)儲備。該計劃既推動了化學和生物醫(yī)學領域的深度交叉與融合,又面向國家重大發(fā)展戰(zhàn)略需求,與《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要》中涉及的生物醫(yī)學等內容形成有機互補,充分發(fā)揮了化學與生命科學等多學科綜合交叉的優(yōu)勢。

  計劃實施期間,研究人員以化學小分子探針及相應的新方法、新技術為主要研究手段,針對生命體系信號轉導中的重要過程,開展化學生物學研究,揭示信號轉導的調控規(guī)律,為重大疾病的診斷和防治提供新的標記物、新的藥物作用靶點和新的先導結構,為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎,取得了如下主要學術成果:

  一是創(chuàng)新性地發(fā)展了一系列多種探測信號轉導過程的化學方法,實現(xiàn)了在分子水平、細胞水平和活體動物水平上獲取生物學信息的新技術突破;特別是發(fā)展了針對生物大分子的合成、特異標記與操縱方法,使生物大分子的化學合成、修飾和生物正交調控能力獲得了極大的提高。如北京大學陳鵬課題組將非天然氨基酸定點插入技術與生物正交的“化學脫籠”技術相結合,提出了一種理性設計小分子酶激活劑的全新策略:先通過非天然氨基酸技術將激酶的關鍵賴氨酸殘基(保守位點)保護起來,使其喪失活性;再通過開發(fā)生物正交斷鍵反應將保護脫去,使其從抑制狀態(tài)中恢復活性。這一突破把“蛋白質激活的理性設計”從概念驗證提升到了拓展應用階段,具有重要的意義。該技術已經成功應用于重要的激酶如MEK-1、FAK及原癌基因Src激酶的特異激活,為研究與激酶相關疾病的分子基礎提供了有效工具。

  二是系統(tǒng)性地獲取了300多種針對細胞信號轉導過程的新型分子探針,并以此為工具,圍繞細胞命運調控的重要節(jié)點和細胞信號轉導過程的關鍵分子事件,深入研究了其調控規(guī)律,揭示了相關分子機制,充分展現(xiàn)了化學探針在揭示生物學通路和作用機制研究中的巨大潛力。如上海交通大學陳國強課題組和中國科學院昆明植物研究所孫漢董課題組合作,對近500個新天然小分子化合物的抗白血病效應進行篩選,發(fā)現(xiàn)了adenanthin(腺花素)和pharicin B等在白血病細胞中調控基因表達和細胞分化的分子探針;進而基于腺花素分子探針發(fā)現(xiàn)了其靶向的過氧化還原酶Prx-I/II,揭示了腺花素靶向Prx-I/II誘導AML細胞分化的信號通路。在此基礎上,他們以PRX-I為靶標發(fā)現(xiàn)了新的誘導AML細胞分化的新化合物。上述研究為開展靶向Prx I和Prx II的抗腫瘤藥物研發(fā)奠定了重要基礎。

  三是將信號轉導過程研究與靶標發(fā)現(xiàn)相結合,將靶標發(fā)現(xiàn)與功能確證和化合物篩選相融合,基于化學生物學的藥物發(fā)現(xiàn)新模式,發(fā)現(xiàn)了一批重要的藥物先導化合物。如中國科學院上海藥物研究所藍樂夫、楊財廣、蔣華良和華東理工大學李劍等課題組在研究致病菌信號轉導調控致病力的生物學途徑和分子機制的基礎上,發(fā)現(xiàn)了小分子化合物可通過“非抗生素”效應減弱致病力,控制耐藥菌感染。他們基于轉肽酶SrtA晶體結構設計篩選策略,結合結構優(yōu)化,獲得具有廣譜活性的小分子抑制劑,具有在細菌上靶向性干預SrtA的生物學功能。進而基于金黃色色素的表型篩選策略獲得窄譜抑制劑萘替芬,發(fā)現(xiàn)并確證其作用靶標是CrtN。上述小分子抑制劑不殺菌或者抑制細菌生長,但是均可以有效治療耐藥金黃色葡萄球菌感染的實驗小鼠。這些成果為旨在緩解抗生素耐藥的“非抗生素”策略抗菌感染新藥研究驗證了概念,提供了新靶標和先導化合物。

  在該計劃資助下,研究人員發(fā)表研究論文2400余篇,其中Nature、Cell、Nature Chemical Biology、PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Blood、Cell Stem Cell、Cancer Cell等有重要有影響的化學生物學、化學、生物學和醫(yī)學雜志370余篇,全部論文他引總計超過5萬次,單篇引用超過50次的論文230余篇;獲國內專利授權149項,國際專利授權9項。研究團隊在計劃執(zhí)行期間,培養(yǎng)了千余名研究生和博士后,3名項目承擔專家當選中國科學院院士,13名項目承擔人獲得國家杰出青年基金資助,2支研究團隊獲得基金委化學生物學創(chuàng)新研究群體資助,極大地推動了我國化學生物學專門人才隊伍建設。

  評估專家組認為,十年來,我國的化學生物學學科在該計劃的執(zhí)行中實現(xiàn)了從小到大、從散到整、由淺入深、由弱到強的提升,目前已經形成了較完整的化學生物學學科體系,實現(xiàn)了跨越式發(fā)展,進入化學生物學研究領域國際先進行列。

  該計劃指導專家組提出,未來我國化學生物學領域應繼續(xù)發(fā)揮學科交叉優(yōu)勢,圍繞生物大分子的動態(tài)修飾與化學干預等前沿問題開展研究,發(fā)展新技術、新方法,推動化學生物學的研究從靜態(tài)走向動態(tài),從體外走向體內、從定性走向定量、從簡單體系走向復雜體系。

圖1 基于“化學脫籠”的酶激活策略

圖2 基于腺花素探針發(fā)現(xiàn)白血病分化新機制

圖3 抗細菌致病力靶標發(fā)現(xiàn)與確證


 
 
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