在藥物研發(fā)過程中，藥代動力學提供藥物代謝的理論基礎(chǔ)并揭示藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)具體過程，其地位逐漸走高，已經(jīng)滲透至藥物研發(fā)的各個階段。藥代動力學通過綜合多學科間的信息反饋及系統(tǒng)研究方法，能夠深刻地闡述藥物的安全性與有效性，從而給臨床合理用藥等具體應用帶來有效指導。

　　?中國藥科大學藥物代謝動力學重點實驗室是在原國家醫(yī)藥管理局藥物代謝動力學和生物藥劑學重點實驗室的基礎(chǔ)上組建而成的，是國內(nèi)最早從事藥物代謝動力學的研究單位之一。該實驗室在王廣基院士的帶領(lǐng)下，在創(chuàng)新藥臨床前藥代動力學、中藥藥代動力學、細胞藥代動力學等方面的研究取得國內(nèi)甚至國際領(lǐng)先的研究成果。儀器信息網(wǎng)編輯近期在中國藥科大學采訪到了王廣基院士，王廣基院士圍繞藥物代謝動力學研究的本質(zhì)及最終應用、藥代動力學的技術(shù)發(fā)展趨勢等方面做了深入淺出的講解。

中國藥科大學王廣基院士

- 藥代動力學研究立足基礎(chǔ)理論，在支持終端應用中體現(xiàn)真正價值

　　藥代動力學在藥物研發(fā)的整個過程中都發(fā)揮著重要的作用。在藥物研發(fā)初期，藥物代謝動力學主要用于觀察藥物在體內(nèi)的動力學特征；到了研發(fā)末期，通過藥物代謝動力學研究則能夠指導臨床用藥方案的設計?！八幬锓没蜃⑸湟院笤隗w內(nèi)的動態(tài)變化情況如何?不同臨床病人在不一樣的階段需要服用什么劑量的藥物?這些問題都能夠通過藥代動力學研究來解決?！蓖踉菏空f。

　　該實驗室的研究在支持新藥的研發(fā)的同時，在藥物相互作用方面也給醫(yī)院提供理論支持及應用方案。

　　對于新藥研發(fā)，藥物代謝動力學為其所有“管道線”上的研究都提供支持，特別是新藥的臨床前研究。王院士說：“新藥從起初的藥效研究到它走向臨床的每一步都由藥代動力學研究一路伴隨?！?p>　　新藥在用到臨床之前需要經(jīng)過綜合復雜的研究過程，也包括藥物吸收/代謝體內(nèi)外模型、藥動/藥效結(jié)合研究模型的建立與優(yōu)化等。據(jù)王院士介紹，目前中國藥科大學藥物代謝動力學重點實驗室與國內(nèi)外多家藥企合作，為藥企提供創(chuàng)新藥物研發(fā)的理論及方案支持。王院士說：“我們不只是一個‘高高在上’的高端科研實驗室，而是一個為實際應用提供技術(shù)支持的基地?！?p>　　近些年，特別是“精準醫(yī)療”概念深入人心以后，國內(nèi)外醫(yī)療機構(gòu)和相關(guān)研究單位非常重視“給藥方案個體化”與“治療藥物濃度監(jiān)測(TDM)”，并在這些方面做出了很大進展。王院士認為個體用藥差異是普遍存在并需要發(fā)現(xiàn)的，科研工作者能夠以藥代動力學為工具，探索這一問題。由于遺傳基因的差異，每個人對于藥物的代謝水平各不相同。所以，不同個體需要不同的給藥方案。認識藥物及其代謝物在人體內(nèi)的ADME過程是解決個性化用藥的關(guān)鍵科學問題。藥代動力學研究與臨床用藥的結(jié)合是做到精準用藥的前提，也能夠更好的推動“精準醫(yī)療”進程。

　　“實驗室里的科研人員在平時積累了很多理論研究基礎(chǔ)，而這些理論以及由理論發(fā)展而來的新技術(shù)需要在實踐中證明是否可行。所有的研究最終都是要圍繞實際需求轉(zhuǎn)化為落地的應用方案?！睂τ谠u價藥代動力學研究的意義，王院士表示：“做科研的不是發(fā)表幾篇文章就算高水平了，將技術(shù)用于實際問題的解決才是研發(fā)的最終目的和研究人員的最高境界。對于藥物代謝動力學研究更是如此，只有真正到新藥開發(fā)終端解決了問題、在臨床病人身上得到安全的療效才是我們做科研的真諦?！?p>- 從血漿組織到細胞靶點、從西藥到復雜中藥 藥代動力學研究在前進

　　在早期新藥研發(fā)過程中，藥代動力學研究并沒有得到藥物研發(fā)界的關(guān)注。大家更注重藥物的安全性和有效性。在20世紀90年代，很多藥物在臨床上表現(xiàn)出藥代動力學行為的不合適，其中40%的候選藥物因藥代動力學原因終止研發(fā)。大家逐漸開始重視藥代動力學研究對于藥物研發(fā)和臨床應用的重要性。

　　最近十年，藥代動力學研究發(fā)展突飛猛進。國際知名制藥公司都在大力發(fā)展和研究藥代動力學?！斑@期間，我國藥代動力學研究也有了質(zhì)的提高，一個最顯著的標志就是我們中國人做的藥物代謝動力學數(shù)據(jù)被國際知名制藥公司所接受和認可。我國的藥代動力學研究達到了國際先進水平?！痹谡劦轿覈乃幋鷦恿W研究水平時，王院士表示引以為傲，同時也相信我國的藥代動力學研究會走得更遠。

　　“很長一段時期藥代動力學研究都是以血漿為研究載體，而隨著分析技術(shù)的進步，目前我們已經(jīng)能夠看到細胞甚至亞細胞內(nèi)微觀的藥物代謝情況?！蓖踉菏拷榻B說。中國藥科大學藥代動力學重點實驗室是世界上率先提出細胞藥代動力學概念的團隊，在王院士的帶領(lǐng)下，實驗室團隊進行了細胞藥代動力學相關(guān)的深入研究工作?！拔覀兊难芯糠秶呀?jīng)從血漿組織發(fā)展到細胞內(nèi)藥物作用靶點，能通過分析技術(shù)更精確的了解藥物濃度與作用情況。這對于藥代動力學研究的發(fā)展是一個大跨越?！?p>　　中藥藥代動力學研究是該實驗室的另一大特色。中藥成分比西藥復雜，即使是一味中藥也會包含多個有效成分，進入體內(nèi)有可能代謝成為更多組分，且在體內(nèi)外的濃度較西藥更低。團隊圍繞中藥藥物代謝開展了探索性的研究工作，并建立了一些對于中藥藥代基礎(chǔ)研究具有推動性作用的技術(shù)策略?！霸\斷離子橋聯(lián)網(wǎng)絡技術(shù)”即為其中一項，采用多級質(zhì)譜對復雜組分進行碎裂分析，通過得到的多級碎片離子，進行各組分的橋接，從而實現(xiàn)化合物的快速歸屬鑒定。這一技術(shù)對復雜中藥組分，尤其是未知成分鑒定具有重要意義，給國內(nèi)、國際同樣做中藥成分鑒定的研究者提供了新的分析方法。

　　王廣基院士在中國藥科大學-SCIEX合作實驗室指導學生

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- 既能測得準又能看得到，讓專家和外行都信服

　　測定藥物及代謝物濃度是藥代動力學研究的基本手段。藥物在體內(nèi)的濃度很低，中藥成分或進入細胞后的藥物濃度則更低，在ng/mL、pg/mL的水平。所以需要一雙精準的“眼睛”來發(fā)現(xiàn)。

　　在上個世紀，科學家們普遍采用HPLC-UV技術(shù)進行藥物濃度分析。但隨著藥代動力學研究進入發(fā)展期，UV檢測器的靈敏度無法滿足準確分析，也無法分析元素組成進行物質(zhì)結(jié)構(gòu)推斷。質(zhì)譜技術(shù)逐漸在藥代研究中投入使用，并在2000年以后得到快速發(fā)展。串聯(lián)液質(zhì)能滿足包括細胞藥代動力學、中藥藥代動力學等在內(nèi)的藥代動力學的高靈敏度分析需求。目前，串聯(lián)液質(zhì)已經(jīng)是該實驗室最為重要、最為常用的分析技術(shù)。

　　“不論是小分子化合物還是多肽、蛋白等生物藥的藥代動力學研究都離不開液質(zhì)聯(lián)用。到現(xiàn)在，我們已經(jīng)采用串聯(lián)質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜完成了上百種藥物的藥代動力學研究?！痹谥敢齾⒂^實驗室時，王院士在說。實驗室里SCIEX QTRAP 5500和Triple TOF5600正在運行中，“正是由于目標物質(zhì)的濃度普遍很低，操作差異、溫度變化等帶來的微小誤差都會影響測得的藥物濃度。質(zhì)譜的穩(wěn)定性和良好的重現(xiàn)性是得到可靠數(shù)據(jù)關(guān)鍵的條件。SCIEX 質(zhì)譜在這方面給我們的研究工作帶來了可靠保障”。SCIEX 的離子源溫度能夠達到750度，即使是1mL/min的流速也能霧化完全，打破了方法開發(fā)中色譜柱選擇的局限性。

　　質(zhì)譜技術(shù)讓我們能測定的藥物濃度更寬、更準確，讓實驗室里的研究人員清楚地了解想要得到的藥物及代謝物水平。而除此之外，該實驗室還通過熒光檢測的方式，以激光共聚焦顯微鏡觀測更直觀的藥物分布?！凹す夤簿劢癸@微鏡能夠拿到一目了然的視覺圖像，讓不懂得分析技術(shù)的外行人也能了解藥物在體內(nèi)的代謝情況?！蓖踉菏空f，“質(zhì)譜檢測與顯微鏡觀測相互驗證，使我們的結(jié)果更確鑿，也令更多人信服。”

　　不僅是說服科學家，王院士認為藥代動力學的最終目的是服務于百姓民生，通過分析儀器和檢測技術(shù)讓更多非專業(yè)人士了解這個學科研究的成果與進程，這對于整個藥代動力學的發(fā)展更加有意義。

采訪編輯：郭浩楠

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　　后記: 藥代動力學看似是一門高深莫測的研究，而事實上卻是與我們的生活和健康相關(guān)度極大。這門學科研究給藥物研發(fā)及臨床應用不斷提供理論基礎(chǔ)，也在改變著我們認識自身的程度，甚至也在顛覆著一些傳統(tǒng)的觀念。例如，過去大家都認為蛋白質(zhì)的必須降解成肽段或氨基酸才能被人體消化系統(tǒng)吸收，一些蛋白類藥物不能口服只能通過注射才能得到療效。最近王院士的團隊對蛋白類藥物的吸收路徑做了深入研究，發(fā)現(xiàn)一些蛋白藥物在沒有降解為氨基酸的時候以蛋白質(zhì)和多肽形式被胃黏膜部分吸收，通過細胞旁路進入體內(nèi)。諸如此類，科研正一步一步的改變著我們的生活和觀念。如王院士所示，希望科研平臺能將更多的研究付諸于終端應用，讓藥物代謝機理更明晰，藥物精準用藥成為可能，讓人類生活更加美好。