在全球趨勢和國內(nèi)雙循環(huán)發(fā)展模式的雙驅(qū)動下，中國生物制藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，逐漸跟上世界腳步，邁入創(chuàng)新化、智能化的新階段。新冠疫情爆發(fā)后，全球生物制藥更是被大幅加速，中國眾多藥企聚焦于疫苗和抗病毒藥的研發(fā)。在這個過程中，人工智能、RNA療法、PROTAC、CRISPR 等新技術(shù)為生命科學(xué)賦能，不僅在疾病的預(yù)防、預(yù)測、診斷、治療和預(yù)后發(fā)重要作用，還為生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈的重構(gòu)提供發(fā)展方向。

AI技術(shù)

近年來，中國在生命大健康領(lǐng)域與AI技術(shù)相關(guān)的融資金額及數(shù)量穩(wěn)步增加，資本在AI制藥領(lǐng)域不斷加碼，以期在新藥研發(fā)賽道占優(yōu)。

中國AI制藥融資金額及數(shù)量 （圖片來源：CB Insights 中國）

目前，AI技術(shù)在藥物研發(fā)中的細(xì)分技術(shù)包括監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、增強(qiáng)學(xué)習(xí)，根據(jù)不同的模型判斷應(yīng)用于疾病診斷和藥效測試、疾病亞型發(fā)現(xiàn)及靶點篩選、新藥設(shè)計和藥物實驗設(shè)計。同時，AI技術(shù)能減少藥物研發(fā)的時間，通過大數(shù)據(jù)分析和高通量測試，降低研發(fā)后期臨床試驗的成本和失敗概率，從而在根本上改變臨床試驗階段投入大成功率低的現(xiàn)象，常被用于篩選靶點、專利追蹤、分子理化性質(zhì)的預(yù)測等。

AI 制藥技術(shù)分類（圖片來源： CB Insights 中國）

除此之外，病房機(jī)器人、病毒隔離系統(tǒng)、空氣病毒凈化系統(tǒng)、手術(shù)室病房信息化系統(tǒng)、快速溫度檢測系統(tǒng)等AI技術(shù)的引進(jìn)，有效降低了疫情中醫(yī)生的工作強(qiáng)度，提高了診療的效率和準(zhǔn)確性。

RNA療法

RNA 療法，是指基于特定RNA序列的靶向治療手段，主要研究集中在信使RNA（mRNA）、RNA干擾（RNAi）、反義寡核苷酸（ASO）三大方向。其中，mRNA療法是向靶細(xì)胞導(dǎo)入外源mRNA，使靶細(xì)胞自行合成目標(biāo)蛋白。而mRNA新冠疫苗的高預(yù)防率，不僅為RNA 療法吸引了更多的關(guān)注，還展示了該技術(shù)在抵抗傳染病方面的巨大潛力。

mRNA新冠疫苗生產(chǎn)流程（圖片來源：文獻(xiàn)檢索，中信建投）

RNAi可通過激活內(nèi)源性機(jī)制促使細(xì)胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)的信使RNA前體降解，從而阻斷該蛋白質(zhì)的合成。據(jù)悉，RNAi藥物主要集中在抗病毒、抗腫瘤，以及一些罕見病、或無藥可用的病癥上。

反義寡核苷酸療法是利用單鏈RNA或DNA在與靶標(biāo)RNA（mRNA、miRNA、pre-mRNA等）互補(bǔ)配對之后，實現(xiàn)誘導(dǎo)降解（雙鏈RNA會招募核酸內(nèi)切酶RNase H）、阻礙翻譯（與mRNA起始反應(yīng)位點結(jié)合）、抑制miRNA功能（間接上調(diào)基因表達(dá)）、改變剪接（影響spliceosome對pre-MRNA的剪接位置）等效果。

PROTAC

PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras），意為蛋白水解靶向嵌合體，屬于蛋白質(zhì)降解技術(shù)的一個新分支。不同于傳統(tǒng)小分子阻斷蛋白的功能，PROTAC技術(shù)征用了自然的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解過程（維持蛋白平衡的關(guān)鍵因子是泛素，當(dāng)它被鏈接到蛋白上后，會導(dǎo)致這些蛋白被運(yùn)送到蛋白酶體中進(jìn)行降解），將小分子設(shè)計成為一種新型藥物，將這些蛋白送入蛋白酶體 (proteasome) 使它們完全降解。

泛素蛋白空間結(jié)構(gòu)模型（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

PROTAC分子是一類具有啞鈴型結(jié)構(gòu)的雙功能活性化合物，分子的一個活性端可以與靶蛋白緊密結(jié)合，并通過連接鏈linker連接到另一個活性端用來與E3泛素連接酶相結(jié)合。這種雙功能分子在體內(nèi)可以分別識別靶蛋白和E3泛素連接酶，將靶蛋白和E3泛素連接酶拉近，靶蛋白被泛素化后，在體內(nèi)通過泛素-蛋白酶體途徑降解。

蛋白降解過程（圖片來源：Kymera Therapeutics）

CRISPR

CRISPR技術(shù)自問世以來，迅速成為人類生物學(xué)、農(nóng)業(yè)和微生物學(xué)等領(lǐng)域最流行的基因編輯工具。2020年，CRISPR / Cas9基因剪刀榮獲諾貝爾化學(xué)獎，這項技術(shù)對生命科學(xué)產(chǎn)生了革命性的影響，并且有望為新的遺傳病以及癌癥治療做出貢獻(xiàn)。CRISPR是原核生物基因組內(nèi)的一段重復(fù)序列，可識別外源性遺傳物質(zhì)?DNA，并將其切斷，沉默外源基因的表達(dá)，以一種延續(xù)不斷且非常有效的方式防御病毒侵襲。

CRISPR/Cas系統(tǒng)結(jié)構(gòu)（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）

展望與寄語

這些新技術(shù)的探索和應(yīng)用為生命科學(xué)注入了活力，在生物制藥行業(yè)大放異彩。AI制藥加速了整個新藥研發(fā)和上市的過程，成為制藥新路徑， PROTAC和CRISPR加速了生命科學(xué)的發(fā)展，mRNA 技術(shù)的應(yīng)用，更是改寫了整個疫苗行業(yè)大格局。

國產(chǎn)儀器和制藥企業(yè)應(yīng)該多關(guān)注新技術(shù)，聚焦其開發(fā)潛力，相信在未來，技術(shù)更新快、產(chǎn)品新且豐富的公司有望得到更好的發(fā)展。