諾華公司的突破性嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T)于 7 月 12 日獲美國(guó) FDA 咨詢專家委員會(huì)的一致投票(10-0)支持批準(zhǔn)。這一投票標(biāo)志著這類實(shí)驗(yàn)性治療的關(guān)鍵里程碑。FDA 預(yù)計(jì)將于 10 月 3 日做出最終批準(zhǔn)決定。賓夕法尼亞大學(xué)科學(xué)家、領(lǐng)導(dǎo)這一領(lǐng)域藥物開發(fā)的 Carl June 醫(yī)師表示，這可能會(huì)開啟免疫療法新的篇章 — “一個(gè)真正具有生命力的藥物”。

　　由諾華公司制造的 CAR-T 僅用于少數(shù)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的兒童和青少年白血病患者。這些患者通常具有嚴(yán)重的預(yù)后，但在近十幾個(gè)國(guó)家的關(guān)鍵性試驗(yàn)中，有 83% 的患者進(jìn)入緩解期。一年之后，三分之二的患者仍處于緩解期。兒童白血病只是引發(fā)學(xué)術(shù)界和工業(yè)界濃厚興趣領(lǐng)域的開端。位于加利福尼亞州 Santa Monica 市的 Kite 制藥公司已經(jīng)向 FDA 申請(qǐng)批準(zhǔn)治療進(jìn)展性非霍奇金淋巴瘤，并且諾華類似的申請(qǐng)緊隨其后。研究人員還在探索 CAR-T細(xì)胞療法用于多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血病。他們還正在解決一個(gè)更加困難的挑戰(zhàn) — 例如，將療法用于肺或腦中的實(shí)體瘤。

　　CAR-T 細(xì)胞療法涉及從患者血液中提取稱為 T 細(xì)胞的白細(xì)胞(免疫系統(tǒng)的衛(wèi)士)，將其冷凍并送至諾華在新澤西 Morris Plains 市的龐大制造工廠。在那里，使用改造的 HIV 片段對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，從而使 T 細(xì)胞可以找到并攻擊癌細(xì)胞。修飾后的細(xì)胞重新冷凍并輸回患者體內(nèi)。一旦進(jìn)入人體，T 細(xì)胞數(shù)量暴增。

　　醫(yī)生和研究人員的興奮顯而易見。賓夕法尼亞大學(xué)腫瘤學(xué)家、領(lǐng)導(dǎo)諾華淋巴瘤研究的 Stephen Schuster 表示，“我們正在挽救三四年前我們對(duì)于讓他們維持生命束手無(wú)策的患者”。諾華的淋巴瘤研究和 Kite 制藥的試驗(yàn)表明，治療藥物可以使約三分之一患有晚期疾病的成年患者(這些患者已經(jīng)用盡所有治療選擇)得到緩解。

　　然而，隨著熱情而來(lái)的是對(duì)療法的安全性、成本和復(fù)雜性的緊迫問(wèn)題。

　　諾華公司尚未透露其治療價(jià)格，但分析人士預(yù)測(cè)一次性輸液可達(dá) 30 萬(wàn)美元至 60 萬(wàn)美元。Brad Loncar(其投資基金專注于開發(fā)免疫治療的公司)希望花費(fèi)不會(huì)引發(fā)反彈。他表示，“CAR-T 不是 EpiPen，這是真正的超越極限和科學(xué)前沿。”

　　安全性擔(dān)憂

　　然而，最大的擔(dān)憂主要圍繞安全性。加速運(yùn)轉(zhuǎn)的免疫系統(tǒng)成為一種有效的抗癌劑，但也是對(duì)患者的危險(xiǎn)威脅。嚴(yán)重的副作用很多，引發(fā)人們對(duì)廣泛使用的擔(dān)心。費(fèi)城兒童醫(yī)院的 Stephan Grupp 表示，“安全地治療患者是推出的核心。有效性問(wèn)題自會(huì)解決，但安全性需要大量關(guān)注。”Grupp 是領(lǐng)導(dǎo)早期兒科研究以及諾華全球試驗(yàn)的醫(yī)院癌癥免疫治療計(jì)劃主任。

　　最常見的副作用之一是細(xì)胞因子釋放綜合癥，可引起高熱和焦慮癥狀，在某些情況下可能過(guò)于危險(xiǎn)使患者需要處于重癥監(jiān)護(hù)中。另一主要擔(dān)心是神經(jīng)毒性，這可能導(dǎo)致暫時(shí)的意識(shí)混亂或潛在的致命腦水腫。Juno Therapeutics 公司在五名患者因腦水腫死亡后關(guān)閉了其 CAR-T 計(jì)劃。諾華公司官方表示，諾華在其試驗(yàn)中未見腦水腫。

　　為確保患者安全，諾華公司沒有計(jì)劃典型的盡可能廣泛和積極的產(chǎn)品推廣。取而代之的是，公司將指定 30 至 35 個(gè)醫(yī)療中心實(shí)施治療。其中許多醫(yī)護(hù)人員參加了臨床試驗(yàn)，并得到 Grupp 等人的大量培訓(xùn)。

　　Grupp 表示，他和他的工作人員通過(guò)五年前開始的與 Emily Whitehead 的可怕經(jīng)歷，了解了 CAR-T 細(xì)胞治療的副作用以及如何處理。Emily 對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血病的常規(guī)治療已經(jīng)復(fù)發(fā)兩次，情況危急。Grupp 向她的父母建議讓 Emily 成為第一個(gè)接受實(shí)驗(yàn)性治療的孩子。在接受治療后，Emily 體溫飆升，血壓驟降，最終醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室中昏迷和呼吸機(jī)維持了兩周。在 Grupp 確信 Emily 可能活不過(guò)另一天時(shí)，他得到實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表明白細(xì)胞介素 6 蛋白的激增導(dǎo)致她的免疫系統(tǒng)不斷攻擊身體。醫(yī)生決定給予一種名為托珠單抗的免疫抑制藥物。她在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)好轉(zhuǎn)。在第二天，她七歲生日那天醒來(lái)。檢測(cè)顯示她的癌癥已經(jīng)消失。

　　CAR-T 的歷史

　　CAR-T 細(xì)胞療法的批準(zhǔn)將代表不到十年間的第二次重大免疫治療進(jìn)展。2011 年 FDA 批準(zhǔn)了一類稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Check Point)的新藥中的首個(gè)制劑。從那以后，已經(jīng)批準(zhǔn)了另外五個(gè)藥。這兩種療法之間存在很大差異。檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)實(shí)體瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，而 CAR-T 細(xì)胞療法則針對(duì)血液病。盡管檢查點(diǎn)抑制劑是現(xiàn)成的，每個(gè)患者都服用相同的藥物，CAR-T 細(xì)胞療法則是針對(duì)個(gè)體定制的。許多免疫治療專家認(rèn)為，當(dāng)研究人員找到如何結(jié)合這兩種方法時(shí)，將會(huì)實(shí)現(xiàn)癌癥的最大進(jìn)展。

　　對(duì)于賓夕法尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，CAR-T 細(xì)胞的故事可追溯到數(shù)十年前，開始于馬薩諸塞州 Bethesda 市之后被稱為國(guó)家海軍醫(yī)療中心的地方，在那里 June 和一位叫 Bruce Levine 的博士后研究員從事新的 HIV 治療研究。在這個(gè)過(guò)程中，他們想出一種增強(qiáng) T 細(xì)胞以使其更強(qiáng)大更充足的方法。兩位搭檔于 1999 年搬到費(fèi)城，轉(zhuǎn)向癌癥研究。兩年后，June 的妻子死于卵巢癌，這件事激勵(lì)他在這一領(lǐng)域更加努力工作。在隨后的幾年中，全國(guó)各地的研究人員獲得了關(guān)于 T 細(xì)胞的一系列誘人發(fā)現(xiàn)。

　　快進(jìn)到 2010 年，Bill Ludwig 成為賓夕法尼亞大學(xué)第一接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者。另外兩人在不久之后接受治療。一人仍處于緩解期，另一人復(fù)發(fā)死亡。但在這三名患者之后，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員花光的錢而無(wú)法進(jìn)行更多治療。為提升人們對(duì)這一療法的興趣和獲得資金，他們決定公布研究成果。2011 年 8月在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)上發(fā)表的文章引發(fā)了一場(chǎng)風(fēng)暴，給他們帶來(lái)了新資源。兒科試驗(yàn)與 Emily 治療的成功開啟了下一個(gè)春天。六個(gè)月后，賓夕法尼亞大學(xué)將其技術(shù)轉(zhuǎn)讓給諾華以換取資金支持，其中包括一個(gè)新的校內(nèi)細(xì)胞制造設(shè)施。

　　FDA 的批準(zhǔn)似乎即將到來(lái)，研究人員在治療方法的開發(fā)和測(cè)試方面發(fā)揮了重要作用。