2017年7月31日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究組在《eLife》期刊在線發(fā)表了名為《蛋白激酶Cβ(PKCβ)和黏著斑激酶協(xié)同調(diào)控B淋巴細(xì)胞的免疫活化對呈遞抗原的基質(zhì)硬度的敏感性》(Substrate stiffness governs the initiation of B cell activation by the concerted signaling of PKCβ and focal adhesion kinase)的研究論文，報(bào)道了機(jī)械力感知能力調(diào)控B淋巴細(xì)胞免疫活化的精細(xì)分子機(jī)制。清華大學(xué)生命學(xué)院巴基斯坦籍博士生薩明娜(Samina Shaheen)，北京大學(xué)、清華大學(xué)和北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項(xiàng)目博士生萬政鵬和生命科學(xué)學(xué)院本科生李宗昱是本文的共同第一作者，劉萬里研究員為本文的通訊作者。

　　本研究需要大力整合分子免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、新型材料科學(xué)、高精度活細(xì)胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢，涉及基因修飾小鼠脾臟B細(xì)胞和自身免疫疾病病人外周血B細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)材料的廣泛使用，在研究過程中得到了國內(nèi)外同行的大力支持。

　　B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過程中的重要參與者，維系著人類的健康，B淋巴細(xì)胞的免疫活化進(jìn)程在其質(zhì)膜表面的B細(xì)胞受體(BCR)識別外來病原體抗原后啟動(dòng)。該課題組之前的工作揭示B淋巴細(xì)胞具有靈敏的機(jī)械力感知功能，利用B細(xì)胞受體(BCR)來精確地識別抗原的理化性狀。該論文結(jié)合不同剛性抗原呈遞基質(zhì)系統(tǒng)和基于全內(nèi)反射、共聚焦熒光顯微鏡的高速高分辨率成像系統(tǒng)，對機(jī)械力感知調(diào)控B淋巴細(xì)胞免疫活化的分子機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)而全面的研究。該論文發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞感受機(jī)械力調(diào)控其活化依賴于B細(xì)胞受體(BCR)下游信號分子。由佛波酯(PMA)誘導(dǎo)的蛋白激酶Cβ(PKCβ)激活可以繞過B細(xì)胞通常需要的酪氨酸激酶(Btk)和磷脂酶Cγ2(PLCγ2)信號分子來區(qū)分底物剛度。然而，這一過程依賴于由蛋白激酶Cβ(PKCβ)介導(dǎo)的黏著斑激酶(FAK)激活，進(jìn)而表現(xiàn)出黏著斑激酶(FAK)介導(dǎo)的B細(xì)胞擴(kuò)散和粘附反應(yīng)的增強(qiáng)。黏著斑激酶(FAK)失活或缺陷將導(dǎo)致B細(xì)胞喪失鑒別基底剛性的能力，而粘附分子可以大大增強(qiáng)B細(xì)胞的這種能力。最后，該研究利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的樣品進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的B細(xì)胞對基底剛度表現(xiàn)出不同的活化反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)更系統(tǒng)的提供了B細(xì)胞如何通過蛋白激酶Cβ(PKCβ)介導(dǎo)黏著斑激酶(FAK)激活的方式區(qū)分底物剛度并作出不同活化反應(yīng)的分子解釋。這些研究成果為B淋巴細(xì)胞的免疫識別、免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，幫助人們進(jìn)一步理解自身免疫疾病，從而對探索相關(guān)疾病的致病機(jī)理、以及藥物疫苗研發(fā)等重要工作提供新的理論依據(jù)。

　　劉萬里研究員課題組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對B淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼2013年在《免疫學(xué)雜志》(Journal of Immunology)，2015年在《歐洲免疫學(xué)雜志》(European Journal of Immunology)和《eLife》上發(fā)表B淋巴細(xì)胞的免疫活化受到機(jī)械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對該領(lǐng)域的又一貢獻(xiàn)。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部和青年千人計(jì)劃提供經(jīng)費(fèi)支持。薩明娜(Samina Shaheen)受到中國政府獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目的支持。(來源：清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院)

　　論文鏈接：

　　蛋白激酶Cβ(PKCβ)和黏著斑激酶(FAK)協(xié)同調(diào)控B淋巴細(xì)胞的免疫活化對呈遞抗原基質(zhì)硬度的敏感性