隨著現(xiàn)代社會的高速發(fā)展，抑郁癥發(fā)病率逐年提高，抑郁癥已成為全球性社會問題?，F(xiàn)有藥物的副作用、起效慢、個體差異等問題依然困擾著抑郁疾病的臨床治療。雙孔鉀離子通道是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族，其中TREK1雙孔鉀離子通道成為抗抑郁治療、鎮(zhèn)痛和治療腦缺血的重要潛在新靶點，篩選和發(fā)現(xiàn)TREK1鉀通道的高效抑制劑是抗抑郁癥藥物研發(fā)的重要方向之一。通過在調(diào)控機制和調(diào)控位點等基礎研究上取得突破，上海藥物所李揚課題組和華東師范大學陽懷宇課題組首次實現(xiàn)了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制劑理性設計。

　　與其他鉀離子通道不同，雙孔鉀通道有一個較大的胞外結構域，該結構域的生理和藥理功能未研究清楚。研究人員首先通過理論計算發(fā)現(xiàn)TREK1通道胞外結構域存在一個動態(tài)空腔，是潛在小分子結合位點。開展靶向該動態(tài)空腔的藥物設計后，獲得了TREK1抑制劑。Inside-out、outside-out膜片鉗實驗和突變實驗確證了活性化合物是結合于所發(fā)現(xiàn)的新位點。分子動力學模擬研究揭示所發(fā)現(xiàn)的抑制劑是通過變構調(diào)節(jié)的機制實現(xiàn)對通道胞外側(cè)的堵塞，進而抑制通道。

　　以氟西汀為陽性對照藥物，小鼠水平實驗發(fā)現(xiàn)TREK1抑制劑具有抗抑郁能力，在化學角度驗證了TREK1是抗抑郁靶標。慢性給藥實驗發(fā)現(xiàn)TREK1抑制劑起效時間明顯快于氟西汀，因此該研究表明TREK1是開發(fā)快速起效抗抑郁藥物的重要靶標。

　　相關研究結果于2017年8月29日在線發(fā)表于《自然-通訊》(Nature Communications)雜志。研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。