免疫治療是指通過免疫系統(tǒng)達到對抗癌癥目的的治療方式，也是生物治療的一種。識別和殺死異常細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的天然屬性，但是癌癥細(xì)胞經(jīng)常有逃避免疫系統(tǒng)的能力。

　　過去幾年，癌癥免疫領(lǐng)域的快速發(fā)展產(chǎn)生了幾種治療癌癥的新方法，通過增強免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。廣義的免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、免疫細(xì)胞治療、溶瘤病毒、治療性抗體、癌癥疫苗以及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。腫瘤免疫治療近來備受關(guān)注，除了手術(shù)、化療及放療外，已成為癌癥治療的重要手段。

　　2017年末，國產(chǎn)免疫治療藥物獲得突破進展，12月，首個國產(chǎn)CAR-T療法(南京傳奇，第二個是科濟生物)和首個國產(chǎn)PD-1單抗(信達生物)分別獲得CFDA和CDE受理，某醫(yī)藥公司(恒瑞醫(yī)藥)的PD-L1單抗被CFDA批準(zhǔn)進行臨床試驗，某藥物CRO企業(yè)(藥明康德)的PD-L1免疫試劑盒發(fā)布。國際市場已有Ipilimumab，Nivolumab等 6大免疫檢查點抑制劑藥物上市。 我們先來看看CAR-T療法。

　　CAR-T 療法

　　今年是CAR-T療法的元年，我們已經(jīng)見證了兩款CAR-T療法的上市。8月31日，美國FDA批準(zhǔn)了全球第一款CAR-T藥物上市——諾華的Kymriah被批準(zhǔn)用于治療3至25歲的B細(xì)胞急性淋巴性白血病復(fù)發(fā)或不符合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。不到2個月后，第二款CAR-T藥物上市——Kite Pharma的Yescarta被FDA批準(zhǔn)用于兩次治療失敗后的成人B細(xì)胞淋巴瘤患者。值得一提的是二者的患者T細(xì)胞均被設(shè)計為靶向癌細(xì)胞表面叫做CD19的分子。

　　CAR-T抗癌機制

　　CAR-T生產(chǎn)制備

　　國內(nèi)

　　1、ASH2017|南京傳奇摘得頭籌

　　12月11日，南京傳奇生物科技有限公司的LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑(簡稱：LCAR-B38M細(xì)胞制劑)在中國遞交臨床申請，并且獲得CFDA受理，受理號為CXSL1700201。

　　LCAR-B38M是一款靶向BCMA(CD269)的CAR-T療法，這類蛋白在血液癌癥細(xì)胞上普遍存在。今年6月份，南京傳奇生物科技在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，在一項有35名復(fù)發(fā)性或耐藥性多發(fā)性骨髓瘤患者參與的臨床試驗中，該療法的客觀緩解率達到了100%!在最早接受治療的19名患者里，14名達到了嚴(yán)格的完全緩解(sCR)，剩下5名出現(xiàn)部分緩解，其中4名的狀況非常良好。

　　值得一提的是，該試驗中5名經(jīng)治超過1年的患者依舊處于sCR期。這項CAR-T療法在多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)的優(yōu)異數(shù)據(jù)給業(yè)界帶來驚喜，該公司也被譽為本屆ASCO的黑馬。南京傳奇的首席科學(xué)官Xiaohu (Frank) Fan博士曾透露，該公司計劃在中國招募100名患者參與臨床試驗。在美國，類似的臨床試驗有望在2018年啟動。

　　2、科濟CAR-T細(xì)胞藥物注冊申請獲上海食藥監(jiān)受理

　　2017年12月14日上海市食品藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，CAR-T實體瘤代表企業(yè)科濟生物已經(jīng)向上海市食品藥品監(jiān)督管理局遞交了藥品注冊申請，目前已被受理。

　　科濟生物是專注于嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞 (CAR-T)免疫治療的創(chuàng)新型企業(yè)。開展了全球首個針對肝細(xì)胞癌的 CAR-GPC3 T臨床試驗、針對膠母細(xì)胞瘤(GBM)的EGFR/EGFRvIII雙靶點的CAR-T 的臨床試驗，針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點治療的CAR-T 的臨床試驗，以及應(yīng)用人源化CD19 CAR-T治療白血病及淋巴瘤臨床研究。

　　科濟生物的研發(fā)管線以實體瘤為主要攻克目標(biāo)，目前，市場上還沒有治療實體瘤的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品; 依照科濟生物的管線推測，應(yīng)該是針對肝細(xì)胞癌的人源化 CAR-GPC3 T 率先在上海食藥監(jiān)局申報或受理，上海食藥監(jiān)出具《藥品注冊申請受理通知書》組織檢驗，聯(lián)合相關(guān)單位出具意見之后，進一步向國家局申報; 如果申報成功，將有可能是第二個獲得受理的CAR-T產(chǎn)品。

　　3、ASH2017|上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司帶來最新數(shù)據(jù)

　　在ASH2017大會上，上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司則帶來了NCT 03196414試驗的最新數(shù)據(jù)，8名復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在試驗中接受了CAR-T細(xì)胞的輸注，其中5名患者的監(jiān)測已超過四周，且有4人達到部分緩解(PR)。剩下3名經(jīng)治后不到四周的患者也沒有疾病的癥狀。值得一提的是，這項研究中，有兩名患者接受了由半相合供體外周血T細(xì)胞制備而成的CAR-T療法。這有望為自體CAR-T療法不起作用的患者提供新的治療方案。

　　4、ASH2017|武漢波睿達細(xì)胞治療與同濟血液科周劍鋒團隊為世界提供中國方案

　　在ASH2017大會上，中國武漢同濟醫(yī)院血液科周劍鋒團隊與波睿達張同存團隊帶來了新的研究成果——全球首個采用兩種CAR-T細(xì)胞序貫回輸進行難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞血液腫瘤治療的臨床研究，令人驚喜的結(jié)果獲得了與會者的高度關(guān)注。

　　去年，周劍鋒團隊注冊了CAR-T細(xì)胞聯(lián)合療法的開放標(biāo)簽，單中心和單臂初步研究，評估其在難治或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞惡性腫瘤成人患者中的安全性和有效性。研究程序如先前報道的那樣，他們從第0天開始分別注入CD22-CAR-T和CD19-CAR-T細(xì)胞。在這個試驗中使用的構(gòu)建體是第三代CAR-T，它包含兩個共刺激分子，CD28和4-1BB。CAR-T細(xì)胞治療后：對于白血病患者，90%達到CR或CRi，其中包括7例接受過移植術(shù)的患者，接近80%的患者達到CR，通過流式細(xì)胞儀檢測出MRD陰性。研究結(jié)果表明：輸注第三代混合CAR-T細(xì)胞對于難治/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞惡性腫瘤患者是可行和安全的。組合抗原的靶向治療應(yīng)該是克服抗原逃逸后復(fù)發(fā)的有效方法，當(dāng)然更多臨床數(shù)據(jù)還需要在今后的臨床試驗中進一步測試。

　　國際

　　1、ASH重磅：CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)Kite公布Yescarta治療淋巴瘤最新隨訪數(shù)據(jù)，彰顯療效持久性

　　近日，一年一度的美國血液學(xué)會(ASH)年會已經(jīng)在亞特蘭大隆重開幕。作為CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)，Kite(Gilead子公司)在會上公布了ZUMA-1的I期和II期臨床試驗的患者在中位隨訪15.4個月后的反應(yīng)率和生存率的最新分析評估。

　　研究人員報告：在108例難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，超過一半的患者在接受CAR T細(xì)胞Yescarta(axicabtagene ciloleucel，axi-cel)單次輸注至少一年后仍然存活。在超過一年的時間內(nèi)，42%的患者仍然持續(xù)緩解，40%的患者無癌癥跡象。

　　2、ASH重磅：諾華公布Kymriah治療r/r DLBCL關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，為第二個適應(yīng)癥獲批提供臨床依據(jù)

　　諾華和賓夕法尼亞大學(xué)(Penn)共同公布了關(guān)于Kymriah (CTL019)的一項關(guān)鍵研究新數(shù)據(jù)(JULIET)，旨在獲得FDA對Kymriah的第二個適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

　　在這項名為JULIET的全球關(guān)鍵II期臨床試驗中，研究人員評估了Kymriah (CTL019)在復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者中的療效，臨床結(jié)果證實了該療法的持久性。

　　關(guān)鍵性試驗的數(shù)據(jù)顯示：

　　81例患者在3個月或更早時間的隨訪中，總體有效率(ORR)為53%，完全緩解率(CR)為40%，部分緩解率(PR)為14%。接受Kymriah輸注6個月后，總體有效率(ORR)為37%，完全緩解率(CR)為30%。中位緩解持續(xù)時間尚未達到。

　　3、56%完全緩解!藍鳥CAR-T療法bb2121驚艷ASH2017

　　近期藍鳥生物(Bluebird Bio)在ASH2017大會上發(fā)表了最新研究：CAR-T療法bb2121治療高度晚期多發(fā)性骨髓瘤的CRB-401研究的更新結(jié)果：56%完全緩解。

　　bb2121由藍鳥和與生物技術(shù)巨頭Celgene共同開發(fā)，靶點是在骨髓瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)一種名為BCMA的蛋白質(zhì)?；颊咭郧皣L試了7種藥物(中位數(shù))，但都治療失敗了。在這項試驗中，18名患者有17人的癌細(xì)胞縮小，10人的癌細(xì)胞消失，這被稱為完全應(yīng)答或未經(jīng)證實的完全應(yīng)答;在今年6月份的ASCO2017大會上，Bluebird/新基公布了靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T療法bb2121在多發(fā)性骨髓瘤患者中的I期CRB-401研究的臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)時共入組了18例接受過3~14種療法、預(yù)期壽命只有大約8個月的高度晚期多發(fā)性骨髓瘤患者，其中15例接受了高劑量(≥150*106)bb2121的治療，3個月時的客觀緩解率達到100%，其中27%為完全緩解?？紤]到患者的病情嚴(yán)重程度，這個療效數(shù)據(jù)可謂相當(dāng)驚人了。

　　昨日，Bluebird (Nasdaq: BLUE)和蘇格蘭的TC BioPharm的公司(TCB)宣布了一項關(guān)于γδ CAR-T細(xì)胞療法的戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議。兩家公司將共同合作，推進TC BioPharm公司領(lǐng)先的CAR設(shè)計的γδT細(xì)胞項目進入臨床試驗，以及其他在研的針對血液腫瘤和實體腫瘤的治療靶點。

　　4、ASH重磅：City of Hope公布CD123 CAR-T臨床結(jié)果，首例BPDCN患者獲完全緩解

　　當(dāng)?shù)貢r間12月11日，City of Hope在亞特蘭大美國血液學(xué)會(ASH)年會口頭會議期間，公開報告了Mustang公司的MB-102治療急性髓系白血病(AML)和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤(BPDCN)患者的I期臨床數(shù)據(jù)(NCT02159495)。

　　結(jié)果顯示，不再對標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生反應(yīng)的急性髓系白血病患者(AML)和罕見血癌患者(母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤，BPDCN)在接受MB-102 CAR-T細(xì)胞治療后獲得完全緩解(無癌癥跡象)。值得注意的是，這是第一個在CAR-T細(xì)胞治療后，獲得完全緩解的BPDCN患者，同時也是第一個針對AML和BPDCN患者的以CD123為靶點的自體 CAR-T治療的臨床試驗。

　　5、ASH2017| 朱諾：在比賽中停留

　　上周，致力于開發(fā)治療癌癥的創(chuàng)新性細(xì)胞免疫療法的Juno Therapeutics宣布，該公司已經(jīng)與禮來、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌癥中心簽署了三項許可協(xié)議，將推進其在研anti-BCMA CAR-T候選藥物聯(lián)合γ分泌酶抑制劑(GSIs)治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。目前這三筆交易的其他條款沒有披露。

　　本周ASH2017上，與Celgene合作的Juno，在其領(lǐng)先的CAR-T因副作用而落后于諾華和風(fēng)箏?，F(xiàn)在正在開發(fā)JCAR017，這是一種旨在更安全，更有效的T細(xì)胞混合物。

　　最高劑量時，19名患者中有13名完全緩解，68%的完全緩解率優(yōu)于任何其他CAR-T。在接受任何劑量的67名患者中，1%具有嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，15%具有神經(jīng)毒性，這對于CAR-T技術(shù)的發(fā)展也是可圈可點的。Juno希望將這項技術(shù)用于疾病的早期階段。

　　6、ASH重磅：基于iPSC開發(fā)的「現(xiàn)貨」CAR-T細(xì)胞療法迎來突破性進展，即將進入一期臨床

　　近日Fate Therapeutics(NASDAQ:FATE)宣布該公司在研的克隆工程的主要多能細(xì)胞系(MPCL)中產(chǎn)生的新一代CAR-CD8α+ T細(xì)胞迎來了突破性進展。其中主要多能細(xì)胞系(MPCL)是由誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)產(chǎn)生，然后利用CRISPR / Cas9技術(shù)將CAR插入T細(xì)胞受體α恒定(TRAC)基因座，與此同時消除T細(xì)胞受體(TCR)的表達。這項突破性的進展使得TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細(xì)胞，不在局限于個性化，而能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)制造(off the shelf的管理模式)。

　　在美國第59屆血液學(xué)會(ASH)年會上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌癥中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人員共同報告了這一突破性進展。

　　有分析稱，CAR-T療法未來的市場空間預(yù)計在350億-1000億美元之間。目前，國際上走在前列的公司包括諾華、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外，包括輝瑞、施維雅、新基、吉利德等巨頭也在積極介入這一領(lǐng)域。

　　近幾年，國內(nèi)也涌現(xiàn)出一大批加入CAR-T療法競爭的公司。 除了較早布局的上海復(fù)星凱特生物、西比曼、科濟生物、斯丹賽生物、蘇州博生吉、愛康得、南京金斯瑞旗下傳奇生物等，大量上市公司加入到這一競爭中，包括南京銀河生物、江蘇恒瑞醫(yī)藥、安徽安科生物、浙江佐力藥業(yè)、煙臺東誠藥業(yè)、江西博雅控股、天津中源協(xié)和、沈陽三生制藥、上海復(fù)星醫(yī)藥、上海藥明巨諾、上海姚記撲克、廣州香雪制藥、廣東冠昊生物、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)、南京新百、香港三胞集團等。具體來看，復(fù)星凱特于2017年12月5日在上海張江舉辦了細(xì)胞治療基地啟動儀式，積極引入Kite KTE-C19;安科生物借助博生吉積極進行臨床探索，處于申報前期;西比曼于2017年4月與GE醫(yī)療成立聯(lián)合實驗室，共同開發(fā)自動化CAR-T技術(shù);藥明康德與Juno合作，積極落地相關(guān)技術(shù)。

　　另外大量研究機構(gòu)、生物醫(yī)藥公司在不斷布局，新型公司不斷涌現(xiàn)，如上海仁濟醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、交大醫(yī)學(xué)院、同濟醫(yī)院、君實生物醫(yī)藥、東富龍醫(yī)療、未名旭衍、嘉和、雅科、頤昂、亙喜、近岸、原能、恒潤達生、優(yōu)卡迪、天慈生物谷、細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心、比昂生物、和元生物、吉凱基因、宜明安科等;江蘇南京得康生物、凱地生物、馴鹿醫(yī)療;蘇州華道生物、阿思科力、思坦維(單抗)、賽泰醫(yī)療、康霖生物(基因治療);浙江賽尚醫(yī)藥等。

　　北京301醫(yī)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北大腫瘤醫(yī)院、百濟神州(單抗)、藝妙神州、馬力諾、宜明細(xì)胞、普瑞金、賽傲生物、卡替醫(yī)療、天階生物、英創(chuàng)遠達、平安愛普德等;河北石家莊森朗生物;天津天銳生物、灝靈賽奧等。

　　廣州生物健康研究院、廣州賽歐生物、安捷生物、百暨基因、深圳免疫基因治療研究院、深圳先進院、恒瑞源正細(xì)胞、合一康生物、賓德生物等;臺灣源一生物。

　　武漢協(xié)和、同濟、波睿達、思安科技、漢密頓生物等;長沙中南大學(xué)湘雅二院、遠泰生物ProMab(南華生物)、安徽中盛溯源、四川科倫藥物研究院、四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室、重慶高圣醫(yī)藥、精準(zhǔn)生物、貴州北科生物等。

　　隨著國內(nèi)相關(guān)政策越發(fā)明確，我們期待早日有CAR-T療法在國內(nèi)上市，讓更多國內(nèi)癌癥患者受益。