北京時(shí)間2021年4月9日晚23時(shí)，荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心傅靜遠(yuǎn)（Jingyuan Fu）教授團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表研究文章——“The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome”。

該團(tuán)隊(duì)陳連民（Lianmin Chen）、王道明（Daoming Wang）博士等通過Lifelines隨訪隊(duì)列，探索了個(gè)體四年間腸道微生物組成的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)部分腸道微生物的遺傳構(gòu)成具有個(gè)體特異性，并利用這一特征針對(duì)性地開發(fā)了高精度腸道微生物指紋算法，實(shí)現(xiàn)通過測(cè)定糞便樣本中微生物的遺傳構(gòu)成便可辯別樣本歸屬于哪位受試者，精確程度高達(dá)85-95%。

該腸道微生物指紋算法可能在混淆樣品重排、法醫(yī)鑒定、個(gè)性化醫(yī)療等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

我們的腸道中定殖著與身體細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)?shù)奈⑸?，包括?xì)菌、真菌等。不同個(gè)體腸道微生物組成存在著差異，且在諸如荷蘭Lifelines、芬蘭FINRISK、英國(guó)UKbiobank、比利時(shí)FGFP、美國(guó)HMP等大型人群隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)個(gè)體腸道微生物組成的差異與健康和疾病相關(guān)，包括心血管病、糖尿病、炎癥性腸病、癌癥等。

然而個(gè)體間腸道微生物菌群組成及遺傳結(jié)構(gòu)可隨著時(shí)間而變化，了解菌群個(gè)體特異性、穩(wěn)定性或變異性將有助于了解菌群與人體自身健康狀態(tài)的因果關(guān)系，為開發(fā)基于改善腸道微生物從而促進(jìn)人體健康的個(gè)性化醫(yī)療手段提供直接依據(jù)。

除此以外，該研究還鑒別出許多不穩(wěn)定腸道微生物，且這些微生物在含量、遺傳組成上的變化與宿主自身健康狀況的變化相關(guān)（圖1A）。例如：細(xì)菌豐度（圖1B）、細(xì)菌代謝通路豐度（圖1C）、細(xì)菌遺傳組成的變異（圖1D）、細(xì)菌遺傳組成的缺失（圖1E）等變化與宿主血壓、糖尿病指標(biāo)、免疫細(xì)胞及抑郁癥等變化相關(guān)。

圖1 腸道微生物變化與宿主表型變化相關(guān)。

為回答腸道微生物是如何影響宿主表型，研究人員認(rèn)為腸道微生物可能通過其代謝功能產(chǎn)生眾多代謝物，從而被腸道上皮吸收進(jìn)入血液大循環(huán)，最終得以影響機(jī)體代謝健康。為此，研究人員利用非靶向代謝組技術(shù)在血漿樣品中測(cè)定了一千多種代謝物的含量，發(fā)現(xiàn)近15%的代謝物可能由腸道微生物產(chǎn)生。

進(jìn)一步地，將腸道微生物變化與血漿代謝物相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)一些個(gè)體腸道中細(xì)菌菌株的改變與血漿代謝物變化相關(guān)。例如，個(gè)體腸道中益生菌Faecalibacterium prausnitzii菌株的變化與其血漿中多種心血管病相關(guān)的代謝物濃度變化相關(guān)（圖2）。

圖2 Faecalibacterium prausnitzii菌株改變與血漿心血管病相關(guān)代謝物濃度變化相關(guān)。

除菌株層面變化外，腸道微生物的含量，特定遺傳組成等變化也與血漿代謝物廣泛相關(guān)，特別是與尿毒素及硫胺素等與心血管病及慢性腎病相關(guān)的代謝物（圖3）。值得注意的是，22.6%的菌群-代謝物關(guān)聯(lián)是在Blautia wexlerae的遺傳組成變異中發(fā)現(xiàn)，而這些變異區(qū)域具有編碼膜結(jié)構(gòu)、氨基酸酶、尿酶和蛋白結(jié)合等功能。

圖3 多種微生物特征變化與血漿代謝物相關(guān)。

研究人員進(jìn)一步通過雙向中介分析揭示了腸道微生物通過其代謝物影響宿主血壓、血糖及血脂等心血管病指標(biāo)（圖4）。極大程度上豐富了我們對(duì)于腸道微生物代謝物在人類健康和疾病中的分子作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)微生物通過介導(dǎo)硫胺素和乙?；?N-甲?；?5-甲氧基犬尿氨酸（AFMK）以影響人體血壓。其中，硫胺素對(duì)人體心血管疾病的影響已經(jīng)在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中驗(yàn)證。AFMK是褪黑素的一種降解產(chǎn)物，可以通過抑制前列腺素合成來降低血壓。

中介分析發(fā)現(xiàn)多種腸道細(xì)菌可以參與到這些通路中。例如微生物硫酸鹽還原生物通路可以通過提高血漿硫胺素的水平來降低血壓（圖4C）；微生物脂多糖的合成也可以通過影響血漿AFMK來調(diào)節(jié)血壓（圖4D）。此外，研究者也發(fā)現(xiàn)了血液代謝物也介導(dǎo)了腸道菌群對(duì)人體血脂和血糖的影響。例如酪醇4-硫酸鹽，一種尿毒癥毒素，介導(dǎo)了球菌Ruminococcus的SV對(duì)人體低密度脂蛋白的影響（圖4E）。

圖4 多種微生物特征變化與血漿代謝物相關(guān)。

除此以外，該研究還系統(tǒng)性地測(cè)定了腸道微生物所攜帶的抗生素抗性及毒性物質(zhì)合成基因含量，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移腸道微生物所攜帶的抗生素抗性及基因含量有顯著的富集，且該富集可能與肉蛋奶等攝入量有關(guān)。

陳連民博士表示，研究腸道微生物的穩(wěn)定性及其與宿主健康狀態(tài)的關(guān)系極大地豐富了我們對(duì)于腸道微生物在人體健康與疾病中的作用的認(rèn)識(shí)，一定程度揭開了腸道微生物在人體健康和疾病中的神秘面紗，為開發(fā)通過靶向腸道微生物進(jìn)而改善人體健康狀態(tài)的個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療提供了重要資料參考。

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