粉霧劑(DPI)通過(guò)患者主動(dòng)吸入的方式向肺部深處遞送給定劑量的藥物活性成分(API)。常用輔料為乳糖,與API混合制備得處方后經(jīng)氣流作用從膠囊、泡罩或裝置中分散進(jìn)入肺部,通常API小顆粒沉積于肺泡,乳糖大顆粒截留于喉部隨后吞咽。在混合、填充和藥物釋放的過(guò)程中,乳糖特性很大程度上影響了DPI的性能。
確定粉體或混合物的特性,確保生產(chǎn)出質(zhì)量均勻的膠囊,從而優(yōu)化處方,在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中避免操作涉及的成本和時(shí)間問(wèn)題,有助于減少含量均勻度較差和重量變化較大的問(wèn)題。
優(yōu)化加工性能
通過(guò)定量器(Lab Dosator, 3P Innovation, Warwick, UK)灌裝五種不同粒徑分布的乳糖粉體,可以選用四種不同的出口(從定量器1到定量器4出口尺寸依次減?。?。膠囊灌裝的目標(biāo)質(zhì)量為50mg,理論相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 2%。每種乳糖與定量器組合的RSD值如表1中所示。
D50粒徑范圍, m
定量器1
定量器2
定量器3
定量器4
乳糖1
180-250
2.27
2.4
2.06
0.89
乳糖2
110-155
3.77
1.54
1
1.08
乳糖3
70-110
1.84
0.85
0.79
0.56
乳糖4
40-70
1.34
2.02
2.13
4.41
乳糖5
4-11
3.76
7.05
7.59
8.32
表 1:五種乳糖樣品在定量器中的性能表現(xiàn),表示為%RSD。
FT4粉體流變儀
FT4粉體流變儀 ,作為通用粉體測(cè)試儀,提供全自動(dòng)、可靠、全面的粉體性質(zhì)表征。該信息可與加工經(jīng)驗(yàn)關(guān)聯(lián),提高生產(chǎn)效率并且有助于質(zhì)量控制。專(zhuān)注于測(cè)量粉體的動(dòng)態(tài)流動(dòng)特性,除此之外還提供了剪切盒,以及包含密度、可壓性和透氣性等整體性質(zhì)的測(cè)試能力,從而全面表征與工藝相關(guān)的粉體性能。
動(dòng)態(tài)測(cè)試采用獨(dú)特的測(cè)量技術(shù)來(lái)確定粉體的流動(dòng)阻力。特殊形狀的槳葉沿著既定的路徑穿越準(zhǔn)確體積的粉體。當(dāng)槳葉軸向移動(dòng)和旋轉(zhuǎn)時(shí),作用于其的阻力和扭矩,組合產(chǎn)生總流動(dòng)能值[1]。
充氣:量化顆粒間粘結(jié)作用
充氣測(cè)試評(píng)估了遞增的氣流速度對(duì)粉體流動(dòng)性的影響,可以通過(guò)充氣能(AE)來(lái)量化 即在給定的氣流速度下,空氣通過(guò)粉體時(shí)建立流動(dòng)模式所需的能量。
圖1:充氣測(cè)試曲線(xiàn)說(shuō)明充氣的敏感性不同。
充氣能AE2,mJ
乳糖1
2395 ( 7%)
乳糖2
1500 ( 1.7%)
乳糖3
725 ( 6.1%)
乳糖4
180 ( 3.5%)
乳糖5
410 ( 5.6%)
表2:2mm/s氣流速度下的充氣能(AE2)
圖1和表2所示數(shù)據(jù)表明,乳糖1對(duì)充氣最不敏感,可能是乳糖本身的透氣性較好。乳糖5的曲線(xiàn)說(shuō)明粉體粘性較強(qiáng),在10 mm/s的氣流速度下仍然具有較高的流動(dòng)能。然而,乳糖2到乳糖4的粘性都較小。乳糖1和乳糖5的AE2差異最大,下文將進(jìn)一步分析。
比流動(dòng)能:量化顆粒間摩擦和機(jī)械互鎖
比流動(dòng)能(SE)量化了顆粒在無(wú)約束狀態(tài)下相對(duì)運(yùn)動(dòng)的阻力。形狀不規(guī)則和表面粗糙的顆粒傾向于相互鎖合,形成暫時(shí)的機(jī)械橋接。
較高的SE值表明機(jī)械互鎖程度較大,降低了粉體在無(wú)約束條件下的流動(dòng)能力,從而對(duì)于灌裝操作產(chǎn)生影響。
圖2:比流動(dòng)能表明不同程度的機(jī)械互鎖和顆粒間摩擦作用。
圖2列出了五種乳糖粉體的比流動(dòng)能結(jié)果。其中乳糖5的比流動(dòng)能最大,乳糖2的比流動(dòng)能最小。
工藝性能解釋
針對(duì)上述參數(shù)的介紹都為不同定量器中表現(xiàn)的差異提供了清晰的見(jiàn)解。
定量器1:
乳糖3和乳糖4在最大的定量器中表現(xiàn)性能可接受(RSD 2%)。
兩種粉體都產(chǎn)生了較低的AE2值,表明他們對(duì)充氣更敏感,并且顆粒間粘結(jié)力較小。
雖然乳糖5的AE2值也在范圍內(nèi),但SE值高得多,表明機(jī)械鎖合程度更大。
對(duì)于該定量器,性能優(yōu)異的粉體AE2和SE均較低。
定量器2和定量器3:
在這兩種定量器中,乳糖2和乳糖3的性能佳。
兩種粉體的SE值最低,表明顆粒間摩擦和機(jī)械互鎖程度最低。
乳糖1和乳糖4都表現(xiàn)性能可接受,但前者具有較高的AE2,后者具有較大的SE,也可能抑制其表現(xiàn)。這說(shuō)明需要多元方法,單一性能難以決定加工行為。
與定量器1類(lèi)似,具有較低SE和AE2的粉體性能佳,其中較低的SE是必需條件,定量器能夠容忍較高的AE2。
定量器4:
乳糖1、2、3在最小的定量器中都表現(xiàn)性能可接受。
三種粉體均產(chǎn)生較低的SE值。
充氣敏感性對(duì)該定量器性能的影響較小。
結(jié)論
為了確保的定量灌裝性能,必須根據(jù)所用粉體的特性選擇適合的定量器。研究表明,不同乳糖粉體的定量性能隨出口尺寸變化。通常情況下,SE和AE2值較低的粉體在過(guò)程中表現(xiàn)較好,但隨著定量器的尺寸減?。◤亩科?到4),AE2的影響減小,同時(shí)SE的影響增大。出口較大的定量器有助于出口處與空氣很大程度地相互作用,減少物理作用的影響,并使得充氣敏感性的影響加大。相比之下,出口最小的定量器與空氣相互作用的機(jī)會(huì)較少,增加了物理相互作用,在這些情況下SE更具影響力。
FT4的多元測(cè)試方法適用于表征工藝相關(guān)的粉體性能,這些性能將影響不同定量器中粉體的劑量,通過(guò)測(cè)量與加工表現(xiàn)相關(guān)的性能得以實(shí)現(xiàn)。這一相關(guān)性可用于構(gòu)建粉體性能的設(shè)計(jì)空間,并與加工工藝相關(guān)聯(lián),可用于預(yù)測(cè)加工行為,從而評(píng)估新配方以及輸入和輸出批次。
[1] Freeman R., Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell. Powder Technology, 25-33, 174, 1-2, 2007
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麥克儀器公司是提供材料表征解決方案的全球領(lǐng)導(dǎo)廠(chǎng)商,在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、粉體表征、催化劑表征及工藝開(kāi)發(fā)等五個(gè)核心領(lǐng)域擁有儀器和應(yīng)用技術(shù)。
麥克儀器公司成立于1962年,總部位于美國(guó)佐治亞州諾克羅斯,在全球擁有400多名員工。公司同時(shí)具備豐富的科學(xué)知識(shí)庫(kù)和內(nèi)部生產(chǎn)制造,為石油加工、石化產(chǎn)品和催化劑、食品和制藥等多個(gè)行業(yè),以及下一代材料例如石墨烯、MOF材料、納米催化劑和沸石等表征提供高性能產(chǎn)品。公司設(shè)有Particle Testing Authority(PTA)實(shí)驗(yàn)室,可提供商業(yè)測(cè)試服務(wù)。
戰(zhàn)略收購(gòu)富瑞曼科技有限公司(Freeman Technology Ltd)和PID公司(PID Eng Tech),也反映公司一直致力于在粉體和催化等工業(yè)關(guān)鍵領(lǐng)域提供優(yōu)化、集成的解決方案。