粉霧劑（DPI）通過(guò)患者主動(dòng)吸入的方式向肺部深處遞送給定劑量的藥物活性成分（API）。常用輔料為乳糖，與API混合制備得處方后經(jīng)氣流作用從膠囊、泡罩或裝置中分散進(jìn)入肺部，通常API小顆粒沉積于肺泡，乳糖大顆粒截留于喉部隨后吞咽。在混合、填充和藥物釋放的過(guò)程中，乳糖特性很大程度上影響了DPI的性能。

確定粉體或混合物的特性，確保生產(chǎn)出質(zhì)量均勻的膠囊，從而優(yōu)化處方，在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中避免操作涉及的成本和時(shí)間問(wèn)題，有助于減少含量均勻度較差和重量變化較大的問(wèn)題。

優(yōu)化加工性能

通過(guò)定量器（Lab Dosator, 3P Innovation, Warwick, UK）灌裝五種不同粒徑分布的乳糖粉體，可以選用四種不同的出口（從定量器1到定量器4出口尺寸依次減?。?。膠囊灌裝的目標(biāo)質(zhì)量為50mg，理論相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 2%。每種乳糖與定量器組合的RSD值如表1中所示。

D50粒徑范圍， m

定量器1

定量器2

定量器3

定量器4

乳糖1

180-250

2.27

2.4

2.06

0.89

乳糖2

110-155

3.77

1.54

1

1.08

乳糖3

70-110

1.84

0.85

0.79

0.56

乳糖4

40-70

1.34

2.02

2.13

4.41

乳糖5

4-11

3.76

7.05

7.59

8.32

表 1：五種乳糖樣品在定量器中的性能表現(xiàn)，表示為%RSD。

FT4粉體流變儀

FT4粉體流變儀 ，作為通用粉體測(cè)試儀，提供全自動(dòng)、可靠、全面的粉體性質(zhì)表征。該信息可與加工經(jīng)驗(yàn)關(guān)聯(lián)，提高生產(chǎn)效率并且有助于質(zhì)量控制。專(zhuān)注于測(cè)量粉體的動(dòng)態(tài)流動(dòng)特性，除此之外還提供了剪切盒，以及包含密度、可壓性和透氣性等整體性質(zhì)的測(cè)試能力，從而全面表征與工藝相關(guān)的粉體性能。

動(dòng)態(tài)測(cè)試采用獨(dú)特的測(cè)量技術(shù)來(lái)確定粉體的流動(dòng)阻力。特殊形狀的槳葉沿著既定的路徑穿越準(zhǔn)確體積的粉體。當(dāng)槳葉軸向移動(dòng)和旋轉(zhuǎn)時(shí)，作用于其的阻力和扭矩，組合產(chǎn)生總流動(dòng)能值[1]。

充氣：量化顆粒間粘結(jié)作用

充氣測(cè)試評(píng)估了遞增的氣流速度對(duì)粉體流動(dòng)性的影響，可以通過(guò)充氣能（AE）來(lái)量化 即在給定的氣流速度下，空氣通過(guò)粉體時(shí)建立流動(dòng)模式所需的能量。

圖1：充氣測(cè)試曲線(xiàn)說(shuō)明充氣的敏感性不同。

充氣能AE2，mJ

乳糖1

2395 ( 7%)

乳糖2

1500 ( 1.7%)

乳糖3

725 ( 6.1%)

乳糖4

180 ( 3.5%)

乳糖5

410 ( 5.6%)

表2：2mm/s氣流速度下的充氣能（AE2）

圖1和表2所示數(shù)據(jù)表明，乳糖1對(duì)充氣最不敏感，可能是乳糖本身的透氣性較好。乳糖5的曲線(xiàn)說(shuō)明粉體粘性較強(qiáng)，在10 mm/s的氣流速度下仍然具有較高的流動(dòng)能。然而，乳糖2到乳糖4的粘性都較小。乳糖1和乳糖5的AE2差異最大，下文將進(jìn)一步分析。

比流動(dòng)能：量化顆粒間摩擦和機(jī)械互鎖

比流動(dòng)能（SE）量化了顆粒在無(wú)約束狀態(tài)下相對(duì)運(yùn)動(dòng)的阻力。形狀不規(guī)則和表面粗糙的顆粒傾向于相互鎖合，形成暫時(shí)的機(jī)械橋接。

較高的SE值表明機(jī)械互鎖程度較大，降低了粉體在無(wú)約束條件下的流動(dòng)能力，從而對(duì)于灌裝操作產(chǎn)生影響。

圖2：比流動(dòng)能表明不同程度的機(jī)械互鎖和顆粒間摩擦作用。

圖2列出了五種乳糖粉體的比流動(dòng)能結(jié)果。其中乳糖5的比流動(dòng)能最大，乳糖2的比流動(dòng)能最小。

工藝性能解釋

針對(duì)上述參數(shù)的介紹都為不同定量器中表現(xiàn)的差異提供了清晰的見(jiàn)解。

定量器1：

 乳糖3和乳糖4在最大的定量器中表現(xiàn)性能可接受（RSD 2%）。

 兩種粉體都產(chǎn)生了較低的AE2值，表明他們對(duì)充氣更敏感，并且顆粒間粘結(jié)力較小。

 雖然乳糖5的AE2值也在范圍內(nèi)，但SE值高得多，表明機(jī)械鎖合程度更大。

 對(duì)于該定量器，性能優(yōu)異的粉體AE2和SE均較低。

定量器2和定量器3：

 在這兩種定量器中，乳糖2和乳糖3的性能佳。

 兩種粉體的SE值最低，表明顆粒間摩擦和機(jī)械互鎖程度最低。

 乳糖1和乳糖4都表現(xiàn)性能可接受，但前者具有較高的AE2，后者具有較大的SE，也可能抑制其表現(xiàn)。這說(shuō)明需要多元方法，單一性能難以決定加工行為。

 與定量器1類(lèi)似，具有較低SE和AE2的粉體性能佳，其中較低的SE是必需條件，定量器能夠容忍較高的AE2。

定量器4：

 乳糖1、2、3在最小的定量器中都表現(xiàn)性能可接受。

 三種粉體均產(chǎn)生較低的SE值。

 充氣敏感性對(duì)該定量器性能的影響較小。

結(jié)論

為了確保的定量灌裝性能，必須根據(jù)所用粉體的特性選擇適合的定量器。研究表明，不同乳糖粉體的定量性能隨出口尺寸變化。通常情況下，SE和AE2值較低的粉體在過(guò)程中表現(xiàn)較好，但隨著定量器的尺寸減?。◤亩科?到4），AE2的影響減小，同時(shí)SE的影響增大。出口較大的定量器有助于出口處與空氣很大程度地相互作用，減少物理作用的影響，并使得充氣敏感性的影響加大。相比之下，出口最小的定量器與空氣相互作用的機(jī)會(huì)較少，增加了物理相互作用，在這些情況下SE更具影響力。

FT4的多元測(cè)試方法適用于表征工藝相關(guān)的粉體性能，這些性能將影響不同定量器中粉體的劑量，通過(guò)測(cè)量與加工表現(xiàn)相關(guān)的性能得以實(shí)現(xiàn)。這一相關(guān)性可用于構(gòu)建粉體性能的設(shè)計(jì)空間，并與加工工藝相關(guān)聯(lián)，可用于預(yù)測(cè)加工行為，從而評(píng)估新配方以及輸入和輸出批次。

[1] Freeman R., Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell. Powder Technology, 25-33, 174, 1-2, 2007

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麥克儀器公司是提供材料表征解決方案的全球領(lǐng)導(dǎo)廠(chǎng)商，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、粉體表征、催化劑表征及工藝開(kāi)發(fā)等五個(gè)核心領(lǐng)域擁有儀器和應(yīng)用技術(shù)。

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