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合作關(guān)系國(guó)際化丨 熙華醫(yī)學(xué)共同SGLC發(fā)行對(duì)甲苯磺酸酮的高靈敏度檢查新方法

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放大字體  縮小字體    發(fā)布日期:2021-04-09  來(lái)源:儀器網(wǎng)  作者:Mr liao  瀏覽次數(shù):41
核心提示: 一、前言 對(duì)甲苯磺酸作為一種有機(jī)強(qiáng)酸,常被用于與有機(jī)堿類(lèi)藥物成鹽,增加其水溶性。然而,由于合成工藝中醇類(lèi)溶劑的廣泛應(yīng)用,使其極易與殘留醇類(lèi)生成對(duì)甲苯磺酸酯。其中,對(duì)甲苯磺酸甲酯(PTSM)和對(duì)甲苯磺酸乙酯(PTSE)已
 一、前言

 

對(duì)甲苯磺酸作為一種有機(jī)強(qiáng)酸,常被用于與有機(jī)堿類(lèi)藥物成鹽,增加其水溶性。然而,由于合成工藝中醇類(lèi)溶劑的廣泛應(yīng)用,使其極易與殘留醇類(lèi)生成對(duì)甲苯磺酸酯。其中,對(duì)甲苯磺酸甲酯(PTSM)和對(duì)甲苯磺酸乙酯(PTSE)已被證明具有基因毒性。

 

按照歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署(EMEA)的要求,必須對(duì)藥物和藥品中任何可能存在、未在早期合成步驟中予以清除的所有基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),確保其含量低于1.5 g/d的毒理學(xué)關(guān)注閾(TTC),這對(duì)于檢測(cè)方法的靈敏度是一個(gè)很大的挑戰(zhàn),是當(dāng)前原料藥質(zhì)量研究和過(guò)程控制中的難點(diǎn)之一。目前,針對(duì)磺酸酯類(lèi)雜質(zhì)的檢測(cè),較為成熟的方法有歐洲藥典中收載的GC-MS衍生法,但該法存在以下局限:1.采用的衍生化策略增加了操作難度和工作量;2.衍生的產(chǎn)物-碘代烷烴見(jiàn)光易分解,穩(wěn)定性差,不便樣品的大批量測(cè)定;3.受檢測(cè)方法原理的限制,API或基質(zhì)中存在的甲酯和乙酯可以參與衍生反應(yīng),導(dǎo)致嚴(yán)重的假陽(yáng)性結(jié)果。

 

由于上述原因,我們推出了基于LC-MS/MS系統(tǒng)的檢測(cè)方法,用于對(duì)甲苯磺酸甲酯-乙酯的檢測(cè)。該方法具有無(wú)需衍生、靈敏度高、分析時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn),可以用于原料藥及制劑產(chǎn)品中對(duì)甲苯磺酸酯類(lèi)雜質(zhì)的常規(guī)檢測(cè)放行。

  二、實(shí)驗(yàn)部分

 

2.1 試劑

乙腈:HPLC級(jí);氨水:HPLC級(jí);超純水。

 

2.2 儀器

超高效液相色譜及串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用儀

 

2.3 色譜條件 

 

 

 
 三、結(jié)果與討論

 

3.1 色譜柱的選擇

由于本方法所需的流動(dòng)相pH值較高,我們篩選了不同廠家的高pH值耐受性色譜柱。如圖1所示, 島津有機(jī)雜化硅膠填料的色譜柱(Shim-pack Scepter-HD-C18)在高pH值下的耐受性和柱效均更優(yōu)。

 

 

 

圖1 不同廠家耐堿色譜柱柱性能對(duì)比圖 

3.2 重復(fù)性

取對(duì)照溶液重復(fù)6次進(jìn)樣,結(jié)果(見(jiàn)圖2)表明本方法重現(xiàn)性和精密度良好。

 

 

 

圖2 對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯對(duì)照溶液圖

 

3.3 靈敏度

如圖3所示,通過(guò)推算,可以得知該方法的檢測(cè)限和定量限約為0.1ng/mL和0.2ng/mL,靈敏度極高。

 

 

 

圖3  1ng/mL對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯色譜圖

 

3.4 線(xiàn)性

如圖4所示,1~100ng/ml濃度的對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯線(xiàn)性擬合結(jié)果R2= 1.00,結(jié)果優(yōu)異。 

 

圖4 對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)

 

3.5 準(zhǔn)確度

在原料藥溶液中,分別加入5ng/mL、25ng/mL、100ng/mL的對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯進(jìn)行加標(biāo)回收率實(shí)驗(yàn),各加標(biāo)濃度的回收率在88-94%之間。

  四、結(jié)論

 

 

綜上所述,本方法的準(zhǔn)確度和精密度良好、工作曲線(xiàn)相關(guān)性?xún)?yōu)異、靈敏度高、抗干擾能力強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便且適用范圍廣,可以作為原料藥/制劑中對(duì)甲苯磺酸甲酯和對(duì)甲苯磺酸乙酯含量測(cè)定的優(yōu)選解決方案,尤其適用于限度低和基質(zhì)條件復(fù)雜的情況。

  

作者:謝璟雯,上海熙華醫(yī)藥科技有限公司,上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)學(xué)士,2020年6月加入熙華醫(yī)藥,從事分析方法開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證工作。

                                             

 
關(guān)鍵詞: nbsp 磺酸 苯磺酸 方法 甲酯
 
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