用于生物樣品分析的蛋白指紋法，該專利技術(shù)被國際頂級科學(xué)雜志《科學(xué)》以及醫(yī)學(xué)界權(quán)威雜志《柳葉刀》評為世界蛋白指紋圖譜和蛋白質(zhì)芯片排名第一的技術(shù)。針對這項技術(shù)的一些問題，火石創(chuàng)造對許洋博士進行了深度的專訪。

許洋博士

許洋博士一直致力于蛋白質(zhì)組學(xué)研究開發(fā)，懷揣近五十項蛋白分子質(zhì)譜診斷技術(shù)的自主發(fā)明專利。2009年他創(chuàng)辦了湖州賽爾迪生物醫(yī)藥科技有限公司，憑借專利產(chǎn)品蛋白指紋圖譜儀成為行業(yè)領(lǐng)頭羊，也成為此類器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的起草者。

火石：請問您為什么做蛋白質(zhì)譜?

許洋博士：我研究蛋白質(zhì)譜是偶然也是必然。在美國紐約著名的Sloan-Kettering研究所單克隆抗體實驗室早期研究治療白血病時，我們制造了全世界第一枚人源化單克隆抗體(抗CD33人源化單抗)。后來我又和頂尖美國公司合作第一個將人源化單克隆抗體做成了靶向藥。有了扎實的基礎(chǔ)，必然能在更窄的蛋白質(zhì)譜領(lǐng)域做的更好。

火石：蛋白質(zhì)譜當(dāng)前的臨床應(yīng)用情況如何?

許洋博士：只有拿到醫(yī)療器械注冊證才算進入臨床，蛋白質(zhì)譜目前只有三種臨床應(yīng)用：對腫瘤的篩查;對早期腎臟疾病的分析;在細(xì)菌上的鑒定應(yīng)用。蛋白質(zhì)譜在國內(nèi)仍處于非常早期的階段，且具有壟斷性，極少人能做且在做。

火石：作為國家“千人計劃”醫(yī)療器械特聘專家，您認(rèn)為蛋白指紋圖譜儀在醫(yī)療器械中的角色是什么?

許洋博士：蛋白指紋圖譜儀分析的大數(shù)據(jù)可以生動地比喻為人體疾病的健康地圖。

蛋白指紋究竟是什么?把質(zhì)譜儀的顯示屏中的每一個蛋白質(zhì)都用一個分子量來表達(dá)，這些分子量組合起來就叫蛋白指紋。就像每個人的指紋都是不同的，每種疾病的特定蛋白質(zhì)表達(dá)物也不同，稱之為指紋圖譜。蛋白指紋圖譜技術(shù)是由蛋白質(zhì)芯片及分析儀器——表面加強激光解析電離飛行時間質(zhì)譜儀兩部分組成，可以將病人血清中蛋白質(zhì)成分的變化記錄下來，繪制成蛋白指紋質(zhì)譜圖，并顯示樣品中各種蛋白的分子量、含量等信息。將這張圖譜與正常人、某種疾病病人的譜圖或基因庫中的譜圖進行對照，就能最終發(fā)現(xiàn)和捕獲新的特異性相關(guān)蛋白及其特征。這種方法具有微量、精確、簡易、快速的特點，適應(yīng)于基礎(chǔ)和臨床等各個領(lǐng)域。

之所以將蛋白指紋圖譜儀分析的大數(shù)據(jù)比喻為人體疾病的健康地圖(MAP)，是因為既然β2—微球蛋白是11731、人絨毛膜促性腺激素是37580、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白是13761(數(shù)字對于計算機的應(yīng)用更好管理)，而每個蛋白質(zhì)在質(zhì)譜儀分析中都是數(shù)字，它本身就是大數(shù)據(jù)。任何物質(zhì)在質(zhì)譜底下都是數(shù)字，綜合起來就是大數(shù)據(jù)。我把大數(shù)據(jù)串聯(lián)起來，就能將分子在身體的MAP做出來。譬如一位吸煙的男士來體檢，能發(fā)現(xiàn)他吸了煙數(shù)年之后肺部出現(xiàn)影像學(xué)病理性位點，結(jié)合質(zhì)譜儀分析發(fā)現(xiàn)相關(guān)的疾病標(biāo)志物，我們能夠模擬出肺部疾病的健康地圖，即通過質(zhì)譜儀檢測的健康大數(shù)據(jù)，可以模擬出該患者肺部出現(xiàn)了數(shù)個小紅點，點擊每個紅點后都會解釋原因，如顯示鉛、鉻等數(shù)據(jù)是否超標(biāo)，以及告訴你相應(yīng)的對策。這樣的技術(shù)開啟了全智能健康4.0時代。

Tips：β2—微球蛋白(β2—MG)被認(rèn)為是診斷早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)，尤其對于糖尿病腎病、高血壓腎病、紅斑狼瘡腎炎的早期診斷具有重要參考價值，因此β2—微球蛋白的測定在臨床上是有多種價值的。

火石：您和您的團隊在蛋白質(zhì)組學(xué)研究的技術(shù)或者方法上有什么突破嗎?

許洋博士：蛋白質(zhì)作為標(biāo)志物對腫瘤的診斷，確實沒有太大的進展。

一直以來蛋白質(zhì)組學(xué)研究面臨的重大瓶頸是蛋白質(zhì)分離問題：人體內(nèi)有十萬種蛋白質(zhì)與衍生物，多數(shù)可能與疾病有關(guān)聯(lián)，但這十萬種蛋白質(zhì)與衍生物只有分開后，質(zhì)譜才能分析清楚。此前蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)中最流行、最通用的蛋白質(zhì)分離方法是雙向電泳，基本上能分離近二千種血漿蛋白質(zhì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及十萬種，所以成為了瓶頸。

2006年我提出了一個設(shè)想：和蛋白有關(guān)的抗體至少有一萬多種，那為什么不用抗體來分離蛋白質(zhì)?這件事一直有人在做，但之前都沒有人想到用抗體組把一千個蛋白質(zhì)一次性快速、實時地分離出來。之后就誕生了免疫質(zhì)譜分析方法(專利號ZL 200610140652.0)，可以在一個抗體組基質(zhì)上同時捕獲多個生物標(biāo)志，并對捕獲的變異的或修飾的生物標(biāo)志進行質(zhì)譜精確分析，還可以同時檢測多個生物標(biāo)志群。用免疫組質(zhì)譜技術(shù)能測定抗原變異片段的分子量。另外，還可以將多種疾病特異性抗原的抗體同時標(biāo)在一個基質(zhì)點上。

Tips:免疫質(zhì)譜分析方法：質(zhì)譜與抗體分離技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用即為免疫組質(zhì)譜(Immunomic mass spectrometry，IMS)。免疫組質(zhì)譜檢測為一組多種(類)抗體與質(zhì)譜聯(lián)合來精確地鑒別變異或修飾生物標(biāo)志群的方法。在一個抗體組基質(zhì)上同時捕獲多個生物標(biāo)志，并對捕獲的變異的或修飾的生物標(biāo)志進行質(zhì)譜精確分析。可以同時檢測多個生物標(biāo)志群(biomarkers)。

雙向電泳(Two-dimensional electrophoresis)：是一種等電聚焦電泳與SDS-PAGE相結(jié)合，分辨率更高的蛋白質(zhì)電泳檢測技術(shù)。目前是快速成長的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)中最流行最通用的蛋白質(zhì)分離方法。目前2D-PAGE能夠在同一塊凝膠上同步檢測和定量數(shù)千個蛋白質(zhì)。

從整個2015年的政策看，醫(yī)療器械行業(yè)是受到國家大力扶持的，行業(yè)地位與重要性大幅提升，法規(guī)向國際化看齊，行業(yè)監(jiān)管不斷趨嚴(yán)，醫(yī)療器械正成為與藥物齊頭并進的新興產(chǎn)業(yè)。

火石：是什么驅(qū)動著行業(yè)的高增長?

許洋博士：一是需求，老齡化加劇，家庭支付能力增強，導(dǎo)致醫(yī)療需求高增長;二是政府加大醫(yī)療衛(wèi)生投入，《醫(yī)療器械科技產(chǎn)業(yè)“十二五”專項規(guī)劃》表示，“十二五”期間將扶植形成8～10家產(chǎn)值超過50億元的大型醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)集團;三是為配合新醫(yī)改完善基層醫(yī)療建設(shè)的目標(biāo);四是國內(nèi)生物技術(shù)研發(fā)應(yīng)用進入突破期。

火石：您認(rèn)為接下來醫(yī)療器械未來發(fā)展的特點和前景會是怎么樣的?

許洋博士：未來5年，醫(yī)療器械和制藥占比將會達(dá)到1:1。近十年，我國醫(yī)療器械市場規(guī)?？焖僭鲩L，國內(nèi)醫(yī)療器械工業(yè)總產(chǎn)值從2003年的189億人民幣上升到2013年的1889億，2013年同比增長21%，增長速度遠(yuǎn)快于藥品。預(yù)計在未來5年左右，我國醫(yī)療器械行業(yè)仍然將保持高速增長。醫(yī)療器械行業(yè)涉及到醫(yī)藥、機械、電子、塑料等多個行業(yè)，中高端醫(yī)療器械更是多學(xué)科交叉、知識密集、資金密集的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，研發(fā)成本高，決定了只有大型廠商才能在大中型醫(yī)療器械方面有所作為。此外，器械“國產(chǎn)化”也會成為必然趨勢。

火石：賽爾迪當(dāng)前開展的業(yè)務(wù)、研發(fā)的產(chǎn)品有哪些?公司部署戰(zhàn)略是怎么樣的?

許洋博士：我們現(xiàn)在正在做一張人類的大健康MAP。通過精準(zhǔn)醫(yī)療計劃，基于環(huán)境健康大數(shù)據(jù)，通過蛋白指紋圖譜儀完成健康管理。現(xiàn)在的疾病市場最關(guān)注的問題分別是：檢測0～6歲兒童智力、優(yōu)生優(yōu)育(為什么生不出聰明寶寶)、高達(dá)5千萬的腫瘤人群以及3.5億的高血壓、糖尿病人群。

其中糖尿病腎病是糖尿病最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病所致的腎小球微血管病變而引起的蛋白排泄和濾過異常那個漸進性腎功能損害。而微量白蛋白尿即早期糖尿病腎病是可逆的，這不同于大量白蛋白尿即臨床糖尿病腎病，因此積極防治早期糖尿病腎病就顯得尤為重要。去年底，賽爾迪公司與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院簽署協(xié)議，承擔(dān)國家對糖尿病腎病體內(nèi)鉛、鎘毒素的臨床大樣本檢測。全新升級的蛋白指紋圖譜儀，是目前唯一獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)、能檢測含微量白蛋白、β2—微球蛋白以及泛素3項指標(biāo)的醫(yī)療器械。這對糖尿病腎病的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重大意義。

賽爾迪接下來將按照個體化精準(zhǔn)檢測所附帶的信息，由這些信息與大數(shù)據(jù)庫交流，提出符合個體化治療的方案，向個體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)管理方式轉(zhuǎn)變。

隨著大數(shù)據(jù)時代的來臨，“互聯(lián)網(wǎng)+”概念的提出讓醫(yī)療健康事業(yè)呈現(xiàn)出了新的發(fā)展勢態(tài)和特征。醫(yī)學(xué)知識體系正被大數(shù)據(jù)、精準(zhǔn)醫(yī)療所重構(gòu)，信息化進程提高了知識傳遞速度與醫(yī)療協(xié)同效率。

火石：蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)如何助推精準(zhǔn)醫(yī)療?

許洋博士：常識知道鉛、鎘會引起糖尿病性腎病。但鉛、鎘指標(biāo)不是醫(yī)院常規(guī)檢測的項目。如果采取個體化精準(zhǔn)治療，每年常規(guī)檢查一次體內(nèi)鉛與鎘的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異常就能進行針對性的從尿液排泄的治療。已經(jīng)得了腎病正在透析的病人，檢測鉛與鎘指標(biāo)后進行針對性排泄也會增強治療效果。利用蛋白指紋圖譜儀能夠發(fā)現(xiàn)早期的腫瘤和心血管標(biāo)志物，這就會對疾病的治療帶來極大的希望。隨著質(zhì)譜技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用，越來越多的個體化標(biāo)志物將會被發(fā)現(xiàn)，人體的蛋白指紋圖譜測定將會成為醫(yī)院的常規(guī)工作。

精準(zhǔn)醫(yī)療，即考慮每一個體健康的差異，制定個性化的預(yù)防和治療方案。正確的選中一個工具，解決關(guān)鍵問題，這就是精準(zhǔn)醫(yī)療。基于基因組測序技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)工具以及大數(shù)據(jù)工具逐步成熟和完善，精準(zhǔn)醫(yī)療能夠為個體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣進行疾病干預(yù)及治療，但如何盡快與大數(shù)據(jù)結(jié)合才是發(fā)展重點。日前我與北京協(xié)和醫(yī)院合作，創(chuàng)立了中國特色的首個百萬人疾病與環(huán)境毒素數(shù)據(jù)庫與IMS(愛睦世)特檢中心：HZIMS2008，首次在復(fù)雜疾病系統(tǒng)中構(gòu)建了基于環(huán)境毒素大數(shù)據(jù)的移動網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量控制體系，使我國重大疾病，如高血壓、糖尿病、腫瘤的大數(shù)據(jù)病因?qū)W研究處于世界領(lǐng)先。

[來源：火石創(chuàng)造] 蛋白分子質(zhì)譜診斷許洋