近日，一項(xiàng)發(fā)表在權(quán)威期刊《自然》的重磅研究為癌癥靶向治療開(kāi)辟了新的方向，來(lái)自德國(guó)、美國(guó)及加拿大三國(guó)的研究者們通過(guò)靶向基因組上的“超級(jí)增強(qiáng)子”區(qū)域開(kāi)發(fā)出一種全新的癌癥靶向治療方案。

一提到基因突變，就讓人感覺(jué)大事不妙！

盡管基因突變可以促使癌細(xì)胞大軍永生、入侵和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)血管生成等等，但與此同時(shí)，基因突變也為科學(xué)家開(kāi)發(fā)抗癌藥物提供了許多理想靶點(diǎn)。

這正所謂，基因突變也是一把雙刃劍，既可以幫助癌細(xì)胞，也可以通過(guò)它來(lái)干掉癌細(xì)胞。
近日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》期刊的重磅研究為癌癥靶向治療開(kāi)辟了新的方向【1】。來(lái)自美國(guó)俄亥俄州克利夫蘭診所、德國(guó)NCT海德堡Hopp兒童癌癥中心（KiTZ）和加拿大多倫多兒童醫(yī)院的研究人員，通過(guò)靶向基因組上的“超級(jí)增強(qiáng)子”區(qū)域開(kāi)發(fā)出一種全新的癌癥靶向治療方案，并在室管膜瘤中證明了方案的可行性，為癌癥患者帶來(lái)新的希望。

1、超級(jí)增強(qiáng)子

增強(qiáng)子是什么呢？
簡(jiǎn)單而言，增強(qiáng)子就是基因組上的一段DNA序列，可以與轉(zhuǎn)錄因子相互配合增強(qiáng)基因的表達(dá)。例如，HeLa細(xì)胞中編碼β球蛋白基因上游的增強(qiáng)子，可以使β球蛋白基因的表達(dá)增強(qiáng)200倍。
值得一提的是，人類細(xì)胞中增強(qiáng)子數(shù)量有近百萬(wàn)個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于基因的數(shù)量?？梢哉f(shuō)，細(xì)胞的形態(tài)和功能不同，在很大程度上是由增強(qiáng)子決定的。
而超級(jí)增強(qiáng)子（super enhancer）又是什么呢？
顧名思義，超級(jí)增強(qiáng)子就是增強(qiáng)子的加強(qiáng)版。其概念主要是由MIT的Richard A.Young教授于2013年提出。當(dāng)時(shí)，Young教授在研究小鼠胚胎干細(xì)胞時(shí)，意外的發(fā)現(xiàn)，胚胎干細(xì)胞多能性的維持，主要受少數(shù)幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和相應(yīng)的增強(qiáng)子配合。相比于普通的增強(qiáng)子，這些增強(qiáng)子促進(jìn)基因表達(dá)能力更強(qiáng)，是普通增強(qiáng)子的近4倍；同時(shí)，這些增強(qiáng)子主要負(fù)責(zé)調(diào)控決定細(xì)胞身份的基因表達(dá)，比如決定癌細(xì)胞身份的致癌基因【2】。因此，Young教授把這些增強(qiáng)子命名為超級(jí)增強(qiáng)子。

2、超級(jí)增強(qiáng)子與癌癥

超級(jí)增強(qiáng)子和癌癥又有什么關(guān)系呢？
一些研究者發(fā)現(xiàn)，大部分超級(jí)增強(qiáng)子在細(xì)胞內(nèi)處于抑制狀態(tài)，不同的細(xì)胞內(nèi)，只有少量決定細(xì)胞身份的超級(jí)增強(qiáng)子被打開(kāi)。而一旦細(xì)胞內(nèi)哪怕一個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子打開(kāi)錯(cuò)誤，或靶向錯(cuò)誤的基因就足以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。
不僅如此，許多腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵致癌基因都是由超級(jí)增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的。同時(shí)，與正常細(xì)胞相比，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中腫瘤細(xì)胞還會(huì)主動(dòng)在致癌基因處構(gòu)建超級(jí)增強(qiáng)子用以驅(qū)動(dòng)致癌基因的表達(dá)。
因此，相比于單個(gè)的基因或分子，腫瘤細(xì)胞或許更依賴于超級(jí)增強(qiáng)子的活性。這也意味著，超級(jí)增強(qiáng)子是一個(gè)更加理想的抗癌靶點(diǎn)。

3、靶向超級(jí)增強(qiáng)子治療癌癥

在這篇《Nature》研究中，為了驗(yàn)證靶向超級(jí)增強(qiáng)子治療癌癥的可行性，研究人員開(kāi)始了本次實(shí)驗(yàn)。
研究人員對(duì)42名包含了各種不同亞型室管膜瘤患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，因?yàn)槭夜苣ち鍪且环N對(duì)化療耐藥，目前也沒(méi)有靶向治療方案的惡性腦癌。研究者們以這種腫瘤來(lái)尋找可以作為靶點(diǎn)的超級(jí)增強(qiáng)子，并驗(yàn)證靶向超級(jí)增強(qiáng)子治療癌癥的可行性。
通過(guò)聯(lián)合免疫沉淀結(jié)合高通量測(cè)序技術(shù)（ChIP-seq），全外顯子測(cè)序（WES），全基因組測(cè)序（WGS），轉(zhuǎn)錄組分析，DNA復(fù)制數(shù)分析以及DNA甲基化數(shù)據(jù)，研究人員最終從42名患者的癌細(xì)胞中找到了近1700種癌細(xì)胞依賴的超級(jí)增強(qiáng)子，以及與之相關(guān)的致癌基因。這些超級(jí)增強(qiáng)子都具有顯著的腫瘤特異性，主要在腫瘤細(xì)胞中被激活。
最終，研究者們確定了15個(gè)室管膜瘤癌細(xì)胞最依賴的超級(jí)增強(qiáng)子，缺少這15個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子中的任意一個(gè)，癌細(xì)胞的生存能力下降至少50%。同時(shí)，在這1700個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子中，有60%都是癌細(xì)胞所依賴的。因此，這進(jìn)一步證明了，超級(jí)增強(qiáng)子是理想的抗癌靶點(diǎn)。

4、小鼠生存期延長(zhǎng)40%

研究人員通過(guò)將自己的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與華盛頓大學(xué)藥物與基因作用數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，找到了一種小分子物質(zhì)，可以特異性抑制超級(jí)增強(qiáng)子對(duì)于室管膜瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵致癌基因，CACNA1H基因的增強(qiáng)作用。
同時(shí)，在室管膜瘤小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種小分子物質(zhì)可以使室管膜瘤小鼠生存期延長(zhǎng)40%,并且?guī)缀醪粫?huì)影響正常組織細(xì)胞存活。

▲抑制超級(jí)增強(qiáng)子可以延長(zhǎng)室管膜瘤小鼠生存期

因此，這一實(shí)驗(yàn)表明，靶向超級(jí)增強(qiáng)子對(duì)于癌癥的治療是可行的。
正如本文通訊作者之一，德國(guó)NCT海德堡Hopp兒童癌癥中心（KiTZ）項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Kristian Pajtler教授所說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控室管膜瘤發(fā)展的全新通路，通過(guò)使用特定的藥物抑制這一通路，我們可以減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡”。

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