NOD 樣受體蛋白 3（NLRP3）可檢測微生物感染或內(nèi)源性危險信號并激活 NLRP3 炎性小體，后者在宿主防御中具有重要功能，并有助于炎癥性疾病的發(fā)病，因此需要嚴格控制。NLRP3 的去泛素化被認為是 NLRP3 炎性小體激活的關(guān)鍵步驟。但是，去泛素化控制 NLRP3 炎癥小體激活的機制尚不清楚。

2020 年 11 月 27 日，山東大學趙偉團隊在 Nature Communications 在線發(fā)表題為 UAF1 deubiquitinase complexes facilitate NLRP3 inflammasome activation by promoting NLRP3 expression 的研究論文，該研究顯示 UAF1 / USP1 去泛素酶復合物選擇性去除 NLRP3 的 K48 連接的多泛素化并抑制其泛素介導的降解，增強細胞 NLRP3 的水平，這對于隨后的 NLRP3 炎癥小體組裝和激活是必不可少的。

此外，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 復合物通過抑制泛素化介導的 p65 降解來促進 NF-κB 活化，增強 NLRP3 和促炎細胞因子（包括促 IL-1β，TNF 和 IL-6）的轉(zhuǎn)錄。

因此，在體外和體內(nèi)，Uaf1 缺乏都會減弱 NLRP3 炎性小體激活和 IL-1β 分泌。該研究表明，UAF1 去泛素酶復合物通過靶向 NLRP3 和 p65 并導致 NLRP3 炎性體激活來增強 NLRP3 和 pro-IL-1β 的表達。

NLRP3 炎性小體是一種多分子復合物，包含 NOD 樣受體 NLRP3，ASC 和效應蛋白 caspase-1。NLRP3 炎性體識別來自入侵的微生物的病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和從受損或垂死的細胞中釋放的內(nèi)源性危險信號（損傷相關(guān)分子模式 DAMP）。NLRP3 在接收到來自通 TLR 的啟動信號和來自各個 NLRP3 炎性小體激活劑（例如細胞外 ATP，尼日利亞霉素，β- 淀粉樣蛋白等 ）的激活信號后，與 ASC 和 procaspase-1 組裝了炎性小體復合物。

NLRP3 炎性小體復合物隨后充當半胱氨酸蛋白酶 caspase-1 的自我切割和活化的成分，促進 IL-1β 和 IL-18 的成熟和分泌，并誘導焦磷酸化。異常的 NLRP3 炎癥小體激活與多種疾病有關(guān)，例如傳染病，痛風，2 型糖尿病，動脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病和癌癥。因此，應嚴格調(diào)節(jié) NLRP3 炎性小體的活性，以避免此類疾病。

泛素化是控制 NLRP3 炎性小體活化的關(guān)鍵翻譯后修飾（PTM）。在靜止的巨噬細胞中，NLRP3 被混合的 K48 和 K63 泛素鏈多聚泛素化，這對于維持 NLRP3 失活至關(guān)重要。NLRP3 在引發(fā)和激活后會去泛素化，這是 NLRP3 炎性體形成和激活的關(guān)鍵步驟。ABRO1 募集 BRCC3 來去除 NLRP3 的 K63 泛素化，從而促進 NLRP3 炎性小體的組裝和激活。K48 連接的泛素化介導 NLRP3 的蛋白質(zhì)降解，因此限制了 NLRP3 炎性體的激活。

盡管已報道了幾種 E3 泛素連接酶，例如 TRIM31，March7，ARIH2 和 FBXL29 通過介導 NLRP3 蛋白降解來減弱 NLRP3 炎性小體活化，但 K48 連接的去泛素化對 NLRP3 炎性小體活性的功能仍不清楚。是否存在任何去泛素化酶以特異性去除 NLRP3 的 K48 連接的泛素化，穩(wěn)定其表達并因此獲得 NLRP3 炎性體激活的許可，仍有待研究。

泛素特異性肽酶 1（USP1）相關(guān)因子 1（UAF1，也稱為 WDR48 或 p80）是三種去泛素化酶的結(jié)合伴侶，并構(gòu)成了三種去泛素化酶復合物，包括 UAF1 / USP1，UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46。UAF1 與 USP1，USP12 和 USP46 組成性結(jié)合，這種結(jié)合極大地增強了它們的去泛素酶活性。UAF1 / USP1 復合物可泛素化多種底物，并已參與 DNA 修復過程的調(diào)控，腫瘤發(fā)病機制和抗病毒先天免疫。 

USP1 可以去泛素化并穩(wěn)定 DNA 結(jié)合蛋白（IDs）的抑制劑，并隨后促進骨肉瘤中間充質(zhì)干細胞的維持。USP12 和 USP46 還通過去泛素化和穩(wěn)定不同的靶標而參與腫瘤的發(fā)病過程，這些靶標包括 PH 結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸的重復蛋白磷酸酶 1（PHLPP1），TP53 和雄激素受體（AR）。但是，UAF1 去泛素酶復合物在炎癥中的潛在作用尚不清楚。

在這里，該研究顯示 UAF1 通過招募去泛素化酶 USP1，USP12 和 USP46 來促進 NLRP3 炎性體激活。UAF1 / USP1 復合物與 NLRP3 相互作用，去除其 K48 連接的多聚泛素化，并穩(wěn)定 NLRP3 蛋白。UAF1 / USP12 和 UAF1 / USP46 復合物與 p65 相互作用并抑制其泛素化和降解，促進 NF-κB 活化，從而導致 NLRP3 和 pro-IL-1β 表達增強。因此，UAF1 去泛素酶復合物通過靶向 NLRP3 和 p65 促進 NLRP3 炎性體的激活。

總之，該研究揭示了調(diào)節(jié) NLRP3 炎性小體激活的機制，并提出了一種有前途的調(diào)節(jié) NLRP3 依賴性免疫病理學的方法。

[來源：丁香學術(shù)] nature