細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）是指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF- ，IL-1，IL-6，IL-12，IFN- ，IFN- ，IFN- ，MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭的重要原因。細(xì)胞因子風(fēng)暴在SARS，MERS和流感中都是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，在本次疫情中，細(xì)胞因子風(fēng)暴也是引起許多患者死亡的重要原因。

新冠與細(xì)胞因子風(fēng)暴

1月24日，醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀在線發(fā)表文章，闡述SARS-COV-2相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴特點。初期：患者IL1B，IL1RA，IL7，IL8，IL9，IL10，basic FGF，GCSF，GMCSF，IFN ，IP10，MCP1，MIP1A，MIP1B，PDGF，TNF 和VEGF均高于正常人。IL5，IL12p70，IL15，Eotaxin和RANTES水平與健康人相似。ICU（重癥）和非ICU患者比較：IL2，IL7，IL10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和 TNF 升高。機(jī)制：IL1B，IFN ，IP10，MCP1激活Th1，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNF 與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Th2細(xì)胞因子IL-4，IL-10也升高。

中國科技大學(xué)魏海明團(tuán)隊對新冠肺炎 炎癥風(fēng)暴 產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行研究，新型冠狀病毒感染后，迅速激活病原性T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞），產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6等因子。GM-CSF 會進(jìn)一步激活CD14+CD16+炎癥性單核細(xì)胞，產(chǎn)生更大量的白介素6和其他炎癥因子，從而形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重肺部和其他器官的免疫損傷。

2020年2月7號，彭志勇研究團(tuán)隊在JAMA上發(fā)表的文章提出在感染SARS-COV-2的死亡病例中，中性粒細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、血尿素和肌酐水平持續(xù)升高，中性粒細(xì)胞增多癥可能與病毒入侵引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，凝血激活可能與持續(xù)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，SARS-COV-2感染后引起細(xì)胞因子風(fēng)暴現(xiàn)象，可導(dǎo)致大量炎性因子釋放，肺部纖維化，從而導(dǎo)致缺氧；此外，細(xì)胞因子風(fēng)暴可引發(fā)肝衰竭、急性腎損傷、心力衰竭和凝血系統(tǒng)損傷等。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展

新冠病毒感染人體后，可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）進(jìn)入細(xì)胞，因此高表達(dá)ACE2又直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。病毒進(jìn)入細(xì)胞后，將宿主細(xì)胞當(dāng)作加工廠，制造出大量的病毒顆粒，在這個過程中，和病毒做斗爭的被感染的細(xì)胞，會向人體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報，一些細(xì)胞因子在得到指令后被釋放到體液中，免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子溝通后便募集到感染部位、吞噬遭到損傷的細(xì)胞。但當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂，炎癥反應(yīng)失控，或者SARS-COV-2憑借一種特殊的蛋白逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，肺部免疫細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量炎癥因子，通過正反饋循環(huán)的機(jī)制形成炎癥風(fēng)暴。大量的免疫細(xì)胞和組織液聚集在肺部，會阻塞肺泡與毛細(xì)血管間的氣體交換，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，免疫系統(tǒng)在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺的正常細(xì)胞，嚴(yán)重破壞肺的換氣功能，在肺部CT上表現(xiàn)為大片白色，即 白肺 ，患者會呼吸衰竭，直缺氧死亡。

同時，ACE2在人體中還高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官，所有表達(dá)ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細(xì)胞的戰(zhàn)場，終導(dǎo)致多器官衰竭，危及生命。

細(xì)胞因子風(fēng)暴示意圖

細(xì)胞因子風(fēng)暴主要損傷

正常免疫狀態(tài)時，免疫細(xì)胞T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞是我們身體的免疫部d ui。它們擁有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫，儲存著身體以往遇到過的病原體的特征，可以理解為 病原臉識別 功能。而對于一種新的病原體，它們也具有 人工智能（AI） 的能力，通過識別、學(xué)習(xí)、傳遞的過程，也可以迅速消滅新的敵人。如果這個過程中出現(xiàn)任何問題，可能敵我不分，造成嚴(yán)重后果。細(xì)胞因子風(fēng)暴狀態(tài)下，上述三種免疫細(xì)胞快速增殖并高度活化，產(chǎn)生大量的炎性因子和化學(xué)介質(zhì)。目前為止，還沒有完全了解這一現(xiàn)象的具體成因，但是有推測認(rèn)為可能是由于免疫系統(tǒng)對新的、高致病的病原體產(chǎn)生的過激反應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種求助信號，目的是讓免疫系統(tǒng)霎時間火力全開。這是一種z i殺式的攻擊，在摧毀病毒的用時，也會對自身造成一定損壞。其中血管的損傷是主要的現(xiàn)象，細(xì)胞因子風(fēng)暴會使血管壁變得更容易穿透，這就導(dǎo)致了病變部位的病原體更容易地進(jìn)入血管，同時也加速血管中液體的外滲，從而破壞組織。一些動脈、靜脈和毛細(xì)血管會出現(xiàn)滲出血液和血漿的現(xiàn)象。細(xì)胞因子風(fēng)暴還會引發(fā)一氧化氮的大量釋放，對血管造成損壞。所以患者常會死于失血或者某種類似嚴(yán)重感染性休克。
 

血管通透性增大

細(xì)胞因子風(fēng)暴的參與成員
 

以流感為例，機(jī)體免疫系統(tǒng)感應(yīng)到病毒RNA后，會啟動一個快速的信號級聯(lián)，使受感染的上皮細(xì)胞和機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生約15種細(xì)胞因子，幫助抵御病毒。其中白細(xì)胞介素-6（IL-6）激活免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），清除感染病毒的細(xì)胞，是這波細(xì)胞因子的主力；Ⅰ型和Ⅲ型干擾素（IFN）影響病毒RNA合成。這fri st波細(xì)胞因子稱為 初級風(fēng)暴 ，對初期減少病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用，但也為之后免疫系統(tǒng)過度活化埋下了伏筆。隨后，T細(xì)胞被激活并分化，分泌第二波細(xì)胞因子，其中干擾素- （IFN- ）是這波細(xì)胞因子的主力。致命的往往是這二級風(fēng)暴，這時細(xì)胞因子水平已超出清除病毒所需，會造成過多的炎性細(xì)胞聚集。如果大量炎癥細(xì)胞聚集在肺泡內(nèi)，將導(dǎo)致氧合功能下降，造成呼吸衰竭。這也有可能是部分病例突然加重的原因。

如何戰(zhàn)勝細(xì)胞因子風(fēng)暴？

我們能戰(zhàn)勝嗎？有辦法治療嗎？經(jīng)過臨床觀察，新冠病毒感染重癥患者出現(xiàn)了IL-6，TNF-a，IFN- 等促炎性細(xì)胞因子的顯著升高，具有細(xì)胞因子風(fēng)暴的特征。患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴和全身炎癥反應(yīng)綜合征，應(yīng)果斷采取相應(yīng)的治療手段。對于重癥、危重癥患者的具體方案，有專家指出，一個是要把細(xì)胞因子風(fēng)暴控制住，一個是高流量吸氧，使肺里面不要有大量滲出。由此可見，監(jiān)控病人體內(nèi)的細(xì)胞因子分泌水平也有其重要意義。在試行第六版的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中，也提到：有條件者可行細(xì)胞因子檢測。

目前臨床上對于細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療上并沒有特異性治療手段，多采用給予抗感染藥物、糖皮質(zhì)激素輔助等非特異性聯(lián)合治療措施，可參考的治療辦法包括：

1、抗休克治療（治標(biāo)，先保命）：輸液保障血容量，應(yīng)用血管活性藥物，必要時機(jī)械通氣，保護(hù)重要臟器的功能；

2、支持和對癥治療（恢復(fù)體力）：常規(guī)輸液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，營養(yǎng)支持等；

3、抑制過多的免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生（治本，求康復(fù)）：臨床多采用適當(dāng)劑量和療程的激素治療（腎上腺糖皮質(zhì)激素等），應(yīng)用非甾體類抗炎藥和自由基清除劑（大量維生素C，維生素E）等。

4、抗體中和細(xì)胞因子風(fēng)暴（精準(zhǔn)治療）：針對升高的細(xì)胞因子通過單克隆抗體中和起作用，防止重癥化和死亡。

索萊寶細(xì)胞因子風(fēng)暴研究相關(guān)產(chǎn)品 

抗體

產(chǎn)品名稱

貨號

Anti-TNF alpha Monoclonal Antibody

K009343M

Anti-IL-6 Polyclonal Antibody

K009341P

Anti-IL-6 Polyclonal Antibody

K009269P

Anti-IL12 Polyclonal Antibody

K106473P

Anti-IFNG (IFN- )Polyclonal Antibody

K009380P

Anti-IFNG (IFN- )Polyclonal Antibody

K106625P

Anti-CCL2 (MCP-1)Polyclonal Antibody

K005131P

Anti-IL1B Polyclonal Antibody

K101295P

Anti-IL1B Polyclonal Antibody

K002216P

Anti-IL1R1 Polyclonal Antibody

K004166P

Anti-CSF2 Polyclonal Antibody

K004336P

Anti-CCL4 Polyclonal Antibody

K107318P

Anti-IL7 Polyclonal Antibody

K002900P

Anti-IL7 Polyclonal Antibody

K008039P

Anti-IL10 Polyclonal Antibody

K107274P

Anti-IL10 Polyclonal Antibody

K009382P

ELISA試劑盒

產(chǎn)品名稱

貨號

Human IL-1 ELISA KIT

SEKH-0001

Human IL-1 ELISA KIT

SEKH-0002

Human IL-2 ELISA KIT

SEKH-0008

Human IL-6 ELISA KIT

SEKH-0013

Human IL-7 ELISA KIT

SEKH-0015

Human IL-8 ELISA KIT

SEKH-0016

Human IL-10 ELISA KIT

SEKH-0018

Human IL-12 ELISA KIT

SEKH-0020

Human IL-12 p70 ELISA KIT

SEKH-0021

Human IL-18 ELISA KIT

SEKH-0028

Human IFN- ELISA KIT

SEKH-0045

Human IFN- ELISA KIT

SEKH-0046

Human TNF- ELISA KIT

SEKH-0047

Human TNF- ELISA KIT

SEKH-0048

Human G-CSF ELISA KIT

SEKH-0058

Human MCP-1 ELISA KIT

SEKH-0236

Human IFN- ELISA KIT

SEKH-0410

細(xì)胞分離液

產(chǎn)品名稱

貨號

人外周血淋巴細(xì)胞分離液

P8610

人骨髓淋巴細(xì)胞分離液試劑盒

P7250

人全血單個核細(xì)胞分離液

P9010

人骨髓單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P5050

人腫瘤浸潤組織單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P4720

人外周血中性粒細(xì)胞分離液試劑盒

P9040

人骨髓中性粒細(xì)胞分離液試劑盒

P2600

人腫瘤浸潤組織中性粒細(xì)胞分離液試劑盒

P2410

人外周血白細(xì)胞分離液試劑盒

P8670

人外周血單核細(xì)胞分離液試劑盒

P8680

小鼠外周血淋巴細(xì)胞分離液試劑盒

P8620

小鼠脾臟淋巴細(xì)胞分離液試劑盒

P8860

小鼠骨髓淋巴細(xì)胞分離液試劑盒

P6040

小鼠臟器組織淋巴細(xì)胞分離液試劑盒

P8870

小鼠腫瘤浸潤組織淋巴細(xì)胞分離液試劑盒

P9000

小鼠外周血單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P6340

小鼠脾臟單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P4880

小鼠骨髓單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P6900

小鼠臟器組織單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P4550

小鼠腫瘤浸潤組織單個核細(xì)胞分離液試劑盒

P4740

小鼠外周血中性粒細(xì)胞分離液試劑盒

P9201

小鼠骨髓中性粒細(xì)胞分離液試劑盒

P8550

小鼠腫瘤浸潤組織中性粒細(xì)胞分離液試劑盒

P2430

小鼠外周血白細(xì)胞分離液試劑盒

P2630

小鼠臟器組織白細(xì)胞分離液試劑盒

P3550

小鼠外周血單核細(xì)胞分離液試劑盒

P5230

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